Modificación postraducional

As modificacións postraducionais (MPT) son as modificacións químicas que sofren as proteínas despois da súa tradución nos ribosomas. É un dos pasos finais na síntese de proteínas e, por tanto, da expresión xénica, para moitas proteínas. Moitas proteínas non poderían exercer as súas funcións se non sofren estes cambios.

Unha proteína ou cadea polipeptídica é unha cadea de aminoácidos. Durante a síntese de proteínas, poden incorporarse á proteína en formación 20 aminoácidos diferentes. Despois da tradución, a modificación postraducional dun aminoácido amplía as posibles funcións da proteína ao unirlle outro grupo químico funcional (como acetato, fosfato, varios lípidos e carbohidratos), ou cambiar a natureza química do aminoácido (por exemplo, citrulinación), ou provocando cambios estruturais (por exemplo, formación de pontes disulfuro).

Ademais, os encimas poden eliminar aminoácidos do extremo N-terminal da proteína, ou cortar a cadea peptídica polo medio. Por exemplo, a hormona peptídica insulina sofre dous cortes antes de que se formen as pontes disulfuro, e elimínase un propéptido da parte media da cadea; a proteína resultante consta de dúas cadeas polipeptídicas conectadas por pontes disulfuro. Tamén, a maioría dos polipéptidos nacentes empezan co aminoácido metionina porque o codón de inicio do ARNm codifica ese aminoácido, pero este aminoácido xeralmente é separado da proteína durante as modificacións postraducionais.

Outras modificacións, como a fosforilación, son parte habitual dos mecanismos para controlar o estado de funcionamento da proteína, por exemplo activando ou inactivando un encima.

A modificación postraducional das proteínas é detectada por espectrometría de masas ou pola técnica do Eastern blotting.

Adición de grupos funcionais

Código xenético.^[1] que mostra os aminoácidos como dianas da modificación.

Adición encimática in vivo

Adición de grupos hidrófobos para localizar moléculas en membranas

miristoilación, unión dun miristato, un ácido graxo saturado C₁₄
palmitoilación, unión dun palmitato, un ácido graxo saturado C₁₆
isoprenilación ou prenilación, adición dun grupo isoprenoide (por exemplo, farnesol ou xeranilxeraniol)
- farnesilación
- xeranilxeranilación
glipiación, formación dunha áncora de glicosilfosfatidilinositol (áncora GPI) por medio dun enlace amida coa cola C-terminal. As proteínas quedan ancoradas ás membranas se están unidas a esta substancia.

Adición de cofactores para potenciar a actividade encimática

lipoilación, unión dun grupo funcional lipoato (C₈)
unión dun grupo flavínico (FMN ou FAD), que pode unirse covalentemente
unión dun hemo C por medio de enlaces tioéter con cisteínas
fosfopanteteinilación, adición dun residuo de 4'-fosfopanteteinil do coencima A, como ocorre na biosíntese de ácidos graxos, policétidos, péptidos non ribosómicos e leucina
formación da base de Schiff retinilideno.

Modificacións exclusivas de factores de tradución

formación de diftamida (nunha histidina encontrada no factor de elongación 2 eucariótico ou eEF2)
unión de etanolamina fosfoglicerol (nun glutamato encontrado no factor de elongación da tradución 1 alfa eucariótico ou eEF1-alfa)^[2]
formación de hipusina (nunha lisina conservada do factor eucariótico eIF5A e do factor arqueano aIF5A).

Adición de pequenos grupos químicos

Acetilación do extremo N-terminal dunha proteína.

Amidación C-terminal.

Formación do piroglutamato.

acilación, por exemplo, a O-acilación (ésteres), N-acilación (amidas), S-acilación (tioésteres)
- acetilación, adición dun grupo acetilo, ao extremo N-terminal ^[3] da proteína (o que elimina a súa carga positiva) ou a residuos de lisina.^[4] Ver tamén acetilación de histonas.^[5]^[6] O inverso denomínase desacetilación.
- formilación, a metionina N-terminal pode bloquearse cun grupo formilo. Este grupo formilo pode ser eliminado polo encima deformilase (que tamén pode eliminar a propia metionina se vai seguida de glicina e serina).
alquilación, adición dun grupo alquilo, por exemplo, metilo, etilo
- metilación adición dun grupo metilo, xeralmente nunha lisina ou arxinina. O inverso é a desmetilación.
formación dun enlace amida
- amidación no extremo C-terminal
- adición de aminoácidos
  - arxinilación, adición por mediación de ARNt
  - poliglutamilación, unión covalente de residuos de ácido glutámico ao extremo N-terinal da tubulina e algunhas outras proteínas.^[7] (Ver tubulina poliglutamilase).
  - poliglicilación, unión covalente desde unha ata máis de 40 glicinas á cola C-terminal da tubulina
butirilación
gamma-carboxilación dependente da vitamina K^[8]
glicosilación, adición dun grupo glicosilo a unha arxinina, asparaxina, cisteína, hidroxilisina, serina, treonina, tirosina, ou triptófano orixinando unha glicoproteína. Estas unións de glícidos poden servir para distintas funcións, como incrementar a solubilidade ou servir como complexo de recoñecemento. As glicosilacións poden bloquearse con inhibidores como a tunicamicina. A glicosilación é distinta da glicación, que se refire á unión non encimática de azucres.
- polisialilación, adición do ácido polisiálico á molécula de adhesión á célula neural (NCAM)
malonilación
hidroxilación, os residuos de prolina poden ser hidroxilados (en dous átomos posibles) e tamén a lisina (nun átomo). A hidroxiprolina é un compoñente esencial do coláxeno. O encima que cataliza a hidroxilación require vitamina C.
iodación (por exemplo, na tiroglobulina)
Adición de nucleótidos como a ADP-ribosilación
oxidación
formación dun éster fosfato (unido a O) ou dun fosforamidato (unido a N)
- fosforilación, a adición dun grupo fosfato, xeralmente á serina, treonina, e tirosina (unido ao O), ou á histidina (unido ao N)
- adenililación, adición dun residuo adenilo, xeralmente á tirosina (unido ao O), ou á histidina e lisina (unido ao N)
propionilación
formación de piroglutamato, unha glutamina N-terminal pode atacarse a si mesma e formar un grupo piroglutamato cíclico
S-glutationilación
S-nitrosilación
succinilación adición dun grupo succinilo á lisina
sulfatación, adición dun grupo sulfato á tirosina. Ocorre no aparato de Golgi, e proporciona carga negativa a un residuo previamente neutro.
selenoilación, incorporación cotraducional de selenio en selenoproteínas.

Adicións non encimáticas in vivo

glicación, adición dunha molécula de azucre a unha proteína sen o control dun encima.

Adicións non encimáticas in vitro

biotinilación, acilación de lisinas conservadas con biotina
PEGilación adición de cadeas de PEG (polietilenglicol).

Adición doutras proteínas ou péptidos

ISGilación, unión covalente da proteína ISG15 (Interferon-Stimulated Gene 15)^[9]
SUMOilación, unión covalente de proteínas SUMO (Small Ubiquitin-related MOdifier)^[10]
ubiquitinación, unión covalente da proteína ubiquitina.
Neddilación, unión covalente á proteína Nedd8
PUPilación, unión covalente á PUP (Prokaryotic ubiquitin-like protein).

Cambios na natureza química dos aminoácidos

citrulinación, ou desiminación, conversión da arxinina en citrulina
desamidación, conversión da glutamina en ácido glutámico ou da asparaxina en ácido aspártico
eliminilación, conversión dun alqueno por beta-eliminación de fosfotreonina e fosfoserina, ou deshidratación de treonina e serina, e por descarboxilación da cisteína ^[11]
carbamilación, conversión de lisina en homocitrulina.^[12]

Cambios estruturais

pontes disulfuro, unión covalente de dúas cisteínas
rotura proteolítica, clivaxe dunha proteína nun enlace peptídico
racemización da prolina pola prolil isomerase.

Estatística das modificacións postraducionais

Recentemente, compiláronse as estatísticas de cada modificación postraducional detectada experimentalmente ou supostamente utilizando información de proteoma amplo da base de datos Swiss-Prot.^[13] Estas estatísticas poden atoparse en https://web.archive.org/web/20120830234041/http://selene.princeton.edu/PTMCuration/.

Exemplos

Clivaxe e formación de pontes disulfuro durante a produción de insulina.
Modificación postraducional das histonas como regulación da transcrición: control da ARN polimerase pola estrutura da cromatina.
Modificación postraducional da ARN polimerase II como regulación da transcrición.
Clivaxe de cadeas polipeptídicas esencial para a especificidade da lectina.

Notas

↑ Gramatikoff K. en Abgent Catalog (2004-5) p.263
↑ Whiteheart SW, Shenbagamurthi P, Chen L; et al. (1989). "Murine elongation factor 1 alpha (EF-1 alpha) is posttranslationally modified by novel amide-linked ethanolamine-phosphoglycerol moieties. Addition of ethanolamine-phosphoglycerol to specific glutamic acid residues on EF-1 alpha.". J. Biol. Chem. 264 (24): 14334–41. PMID 2569467.
↑ Polevoda B, Sherman F (2003). "N-terminal acetyltransferases and sequence requirements for N-terminal acetylation of eukaryotic proteins". J Mol Biol 325 (4): 595–622. PMID 12507466. doi:10.1016/S0022-2836(02)01269-X.
↑ Yang XJ, Seto E (2008). "Lysine acetylation: codified crosstalk with other posttranslational modifications". Mol Cell 31 (4): 449–61. PMC 2551738. PMID 18722172. doi:10.1016/j.molcel.2008.07.002.
↑ Bártová E, Krejcí J, Harnicarová A, Galiová G, Kozubek S (2008). "Histone modifications and nuclear architecture: a review". J Histochem Cytochem 56 (8): 711–21. PMC 2443610. PMID 18474937. doi:10.1369/jhc.2008.951251.
↑ Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E (2005). "Acetylation and deacetylation of non-histone proteins". Gene 363: 15–23. PMID 16289629. doi:10.1016/j.gene.2005.09.010.
↑ Eddé B, Rossier J, Le Caer JP, Desbruyères E, Gros F, Denoulet P (1990). "Posttranslational glutamylation of alpha-tubulin". Science 247 (4938): 83–5. Bibcode:1990Sci...247...83E. PMID 1967194. doi:10.1126/science.1967194.
↑ Walker CS, Shetty RP, Clark K; et al. (2001). "On a potential global role for vitamin K-dependent gamma-carboxylation in animal systems. Evidence for a gamma-glutamyl carboxylase in Drosophila". J. Biol. Chem. 276 (11): 7769–74. PMID 11110799. doi:10.1074/jbc.M009576200.
↑ Malakhova, Oxana A.; Yan, Ming; Malakhov, Michael P.; Yuan, Youzhong; Ritchie, Kenneth J.; Kim, Keun Il; Peterson, Luke F.; Shuai, Ke; and Dong-Er Zhang (2003). "Protein ISGylation modulates the JAK-STAT signaling pathway". Genes & Development 17 (4): 455–60. PMC 195994. PMID 12600939. doi:10.1101/gad.1056303.
↑ Van G. Wilson (Ed.) (2004). Sumoylation: Molecular Biology and Biochemistry Arquivado 09 de febreiro de 2005 en Wayback Machine.. Horizon Bioscience. ISBN 0-9545232-8-8.
↑ Brennan DF, Barford D (2009). "Eliminylation: a post-translational modification catalyzed by phosphothreonine lyases". Trends in Biochemical Sciences 34 (3): 108–114. PMID 19233656. doi:10.1016/j.tibs.2008.11.005.
↑ Mydel P; et al. (2010). "Carbamylation-dependent activation of T cells: a novel mechanism in the pathogenesis of autoimmune arthritis.". Journal of Immunology 184 (12): 6882–6890. PMC 2925534. PMID 20488785. doi:10.4049/jimmunol.1000075.
↑ Khoury, George A.; Baliban, Richard C.; and Christodoulos A. Floudas (2011). "Proteome-wide post-translational modification statistics: frequency analysis and curation of the swiss-prot database". Scientific Reports 1 (90). doi:10.1038/srep00090.

Véxase tamén

Ligazóns externas

[1] Gramatikoff K. en Abgent Catalog (2004-5) p.263

[pmid2569467-2] Whiteheart SW, Shenbagamurthi P, Chen L; et al. (1989). "Murine elongation factor 1 alpha (EF-1 alpha) is posttranslationally modified by novel amide-linked ethanolamine-phosphoglycerol moieties. Addition of ethanolamine-phosphoglycerol to specific glutamic acid residues on EF-1 alpha.". J. Biol. Chem. 264 (24): 14334–41. PMID 2569467.

[pmid12507466-3] Polevoda B, Sherman F (2003). "N-terminal acetyltransferases and sequence requirements for N-terminal acetylation of eukaryotic proteins". J Mol Biol 325 (4): 595–622. PMID 12507466. doi:10.1016/S0022-2836(02)01269-X.

[pmid18722172-4] Yang XJ, Seto E (2008). "Lysine acetylation: codified crosstalk with other posttranslational modifications". Mol Cell 31 (4): 449–61. PMC 2551738. PMID 18722172. doi:10.1016/j.molcel.2008.07.002.

[pmid18474937-5] Bártová E, Krejcí J, Harnicarová A, Galiová G, Kozubek S (2008). "Histone modifications and nuclear architecture: a review". J Histochem Cytochem 56 (8): 711–21. PMC 2443610. PMID 18474937. doi:10.1369/jhc.2008.951251.

[pmid16289629-6] Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E (2005). "Acetylation and deacetylation of non-histone proteins". Gene 363: 15–23. PMID 16289629. doi:10.1016/j.gene.2005.09.010.

[pmid1967194-7] Eddé B, Rossier J, Le Caer JP, Desbruyères E, Gros F, Denoulet P (1990). "Posttranslational glutamylation of alpha-tubulin". Science 247 (4938): 83–5. Bibcode:1990Sci...247...83E. PMID 1967194. doi:10.1126/science.1967194.

[8] Walker CS, Shetty RP, Clark K; et al. (2001). "On a potential global role for vitamin K-dependent gamma-carboxylation in animal systems. Evidence for a gamma-glutamyl carboxylase in Drosophila". J. Biol. Chem. 276 (11): 7769–74. PMID 11110799. doi:10.1074/jbc.M009576200.

[9] Malakhova, Oxana A.; Yan, Ming; Malakhov, Michael P.; Yuan, Youzhong; Ritchie, Kenneth J.; Kim, Keun Il; Peterson, Luke F.; Shuai, Ke; and Dong-Er Zhang (2003). "Protein ISGylation modulates the JAK-STAT signaling pathway". Genes & Development 17 (4): 455–60. PMC 195994. PMID 12600939. doi:10.1101/gad.1056303.

[10] Van G. Wilson (Ed.) (2004). Sumoylation: Molecular Biology and Biochemistry Arquivado 09 de febreiro de 2005 en Wayback Machine.. Horizon Bioscience. ISBN 0-9545232-8-8.

[11] Brennan DF, Barford D (2009). "Eliminylation: a post-translational modification catalyzed by phosphothreonine lyases". Trends in Biochemical Sciences 34 (3): 108–114. PMID 19233656. doi:10.1016/j.tibs.2008.11.005.

[12] Mydel P; et al. (2010). "Carbamylation-dependent activation of T cells: a novel mechanism in the pathogenesis of autoimmune arthritis.". Journal of Immunology 184 (12): 6882–6890. PMC 2925534. PMID 20488785. doi:10.4049/jimmunol.1000075.

[13] Khoury, George A.; Baliban, Richard C.; and Christodoulos A. Floudas (2011). "Proteome-wide post-translational modification statistics: frequency analysis and curation of the swiss-prot database". Scientific Reports 1 (90). doi:10.1038/srep00090.

[1]