Inibidor enzimático
Um inibidor enzimático é uma molécula que se acopla a uma enzima e bloqueia sua atividade.[1] Enzimas são proteínas que aceleram reações químicas necessárias para a vida, em que substratos moleculares são convertidos em produtos.[2] Uma enzima facilita uma reação química específica pela ligação do substrato a seu sítio ativo, uma área especializada da enzima que acelera a parte mais difícil da reação.
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Um inibidor enzimático interrompe esse processo, tanto pela ligação ao sítio ativo da enzima (evitando que o substrato se acople) ou ligando-se a outro lugar na enzima tal que a catálise da reação é interrompida. Inibidores enzimáticos podem ligar-se reversivelmente ou irreversivelmente. Inibidores irreversíveis foram uma ligação química com a enzima que a inibe até a ruptura dessa ligação. Em contraste, inibidores reversíveis ligam-se de forma não-covalente e podem deixar a enzima espontaneamente, permitindo que o retorno à sua função. Inibidores reversíveis produzem tipos diferentes de inibição, a depender se eles ligam-se à enzima, ao complexo enzima-substrato, ou a ambos.
Inibidores enzimáticos têm um papel importante em todas as células, à medida que eles geralmente são específicos a uma enzima e controlam sua atividade. Por exemplo, enzimas em uma via metabólica podem ser inibidas por moléculas produzidas posteriormente nessa via, interrompendo a produção de moléculas que não são mais necessárias.[3] Esse tipo de feedback negativo é uma forma importante de manter o equilíbrio numa célula.[4] Inibidores enzimáticos também controlam enzimas essenciais como proteases e nucleases que, sem controle, podem danificar a célula. Muitos venenos produzidos por animais ou plantas são inibidores enzimáticos que bloqueiam a atividade de enzimas cruciais nas presas ou predadores.
Muitas drogas moleculares são inibidores enzimáticos que inibem uma enzima humana anômala ou uma enzima crítica para a sobrevivência do patógeno, como um vírus, bactéria ou parasita. Exemplos incluem metotrexato (usado na quimioterapia ou no tratamento da artrite reumatoide) e os inibidores de protease usados no tratamento de HIV/AIDS. Uma vez que inibidores anti-patógenos geralmente visam uma única enzima, essas drogas geralmente são muito específicas e costumam produzir poucos efeitos colaterais em seres humanos, visto que nenhuma enzima análoga é encontrada no organismo. (Esse é frequentemente o caso, visto que esses patógenos e os humanos são distantes geneticamente.) Inibidores enzimáticos medicinais possuem baixas constantes de dissociação, o que significa que apenas uma parte diminuta do inibidor é necessária para desabilitar a enzima. Uma baixa concentração do inibidor enzimático reduz o risco de dano hepático ou renal e demais efeitos adversos em humanos. Consequentemente a descoberta e refino de inibidores enzimáticos é uma área ativa de pesquisa na bioquímica e farmacologia.[5]
Descoberta e desenvolvimento de novos inibidores
editarNovos medicamentos são produtos de um longo processo de desenvolvimento de fármacos, cujo primeiro passo é, frequentemente, a descoberta de um novo inibidor enzimático.[6] Existem duas abordagens principais para descobri-los ou desenvolvê-los.[7]
O primeiro método geral é o desenho racional de drogas baseado na imitação do estado de transição da reação química catalisada pela enzima.[8] O inibidor projetado geralmente se assemelha ao substrato, exceto que a porção do substrato que passa pela reação química é substituída por um grupo funcional quimicamente estável que se assemelha ao estado de transição. Uma vez que a enzima evoluiu para estabilizar o estado de transição, os análogos de estado de transição geralmente possuem maior afinidade pela enzima em comparação com o substrato e, portanto, são inibidores eficazes.[9]
A segunda forma de descobrir novos inibidores de enzimas é a triagem de alto rendimento de grandes bibliotecas de compostos estruturalmente diversos para identificar moléculas que se ligam à enzima. Este método foi ampliado para incluir a triagem virtual de bancos de dados de moléculas diversas usando computadores,[10][11] que são seguidos pela confirmação experimental da ligação dos hits da triagem virtual.[12] Abordagens complementares que podem fornecer novos pontos de partida para inibidores incluem a descoberta[13] baseada em fragmentos de chumbo e bibliotecas químicas codificadas por DNA (DEL).[14]
Os hits de qualquer uma das abordagens acima podem ser otimizados para se tornarem inibidores de alta afinidade que inibem eficientemente a enzima.[15] Métodos baseados em computador para prever a orientação de ligação e afinidade de um inibidor para uma enzima, como acoplamento molecular[16] e mecânica molecular, podem ser usados para auxiliar no processo de otimização.[17] Novos inibidores são usados para obter estruturas cristalográficas da enzima em um complexo inibidor/enzima para mostrar como a molécula está se ligando ao sítio ativo, permitindo que mudanças sejam feitas no inibidor para otimizar a ligação em um processo conhecido como design de fármacos baseado em estrutura.[18] Este ciclo de teste é aprimorado e repetido até que um inibidor suficientemente potente seja produzido.
Ver também
editarReferências
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