Coencima Q-citocromo c redutase
Coencima Q-citocromo c redutase | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Estrutura cristalina do complexo do citocromo bc1 mitocondrial unido á ubiquinona.[1] | |||||||||
Identificadores | |||||||||
Símbolo | UCR_TM | ||||||||
Pfam | PF02921 | ||||||||
InterPro | IPR004192 | ||||||||
SCOPe | 1be3 / SUPFAM | ||||||||
TCDB | 3.D.3 | ||||||||
OPM superfamily | 345 | ||||||||
OPM protein | 3cx5 | ||||||||
|
ubiquinol—citocromo-c redutase | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | |||||||||
Número EC | 1.10.2.2 | ||||||||
Número CAS | 9027-03-6 | ||||||||
Bases de datos | |||||||||
IntEnz | vista de IntEnz | ||||||||
BRENDA | entrada de BRENDA | ||||||||
ExPASy | vista de NiceZyme | ||||||||
KEGG | entrada de KEGG | ||||||||
MetaCyc | vía metabólica | ||||||||
PRIAM | perfil | ||||||||
Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum | ||||||||
Gene Ontology | AmiGO / EGO | ||||||||
|
![](http://178.128.105.246/cars-http-upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e2/Complex_III.png/250px-Complex_III.png)
![](http://178.128.105.246/cars-http-upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/72/Mitochondrial_electron_transport_chain-gl.png/250px-Mitochondrial_electron_transport_chain-gl.png)
A coencima Q-citocromo c redutase, tamén chamada ubiquinol-citocromo c redutase, complexo do citocromo bc1 ou Complexo III respiratorio (número EC 1.10.2.2, ver máis nomes máis abaixo) é o complexo encimático que forma o terceiro complexo da cadea de transporte de electróns respiratoria, que é fundamental para que funcione o transporte de electróns que posibilita a xeración posterior de ATP (molécula que almacena enerxía) durante a fosforilación oxidativa. O complexo consta de moitas subunidades proteicas transmembrana. O Complexo III está presente na mitocondria de todos os animais e todos os eucariotas aeróbicos e na membrana plasmática da maioría das eubacterias. As mutacións no Complexo III causan intolerancia ao exercicio e trastornos multisistema. O complexo do bc1 consta de 11 subunidades, 3 subunidades respiratorias (citocromo B, citocromo C1, proteína de Rieske), 2 proteínas do core e 6 proteínas de baixo peso molecular.
A ubiquinol—citocromo c redutase cataliza a seguinte reacción química:
- QH2 + 2 ferricitocromo c Q + 2 ferrocitocromo c + 2 H+
Os dous substratos deste encima son a dihidroquinona (QH2) e o ferri- (Fe3+) citocromo c, e os seus tres produtos son: quinona (Q), ferro- (Fe2+) citocromo c, e H+.
Este encima pertence á familia das oxidorredutases, concretamente ás que actúan sobre os difenois e substrancias relacionadas como doantes cun citocromo como aceptor. Este encima forma parte da cadea de transporte electrónico, polo que participa na fosforilación oxidativa. Ten catro cofactores, que son: citocromo C1, citocromo b-562, citocromo b-566 e unha ferredoxina con dous átomos de ferro.
Nomenclatura
[editar | editar a fonte]O nome sistemático desta clase de encimas é ubiquinol:ferricitocromo-c oxidorredutase. Entre os outros nomes que se lle teñen dado están:
|
|
Xenes humanos
[editar | editar a fonte]O Complexo III é un complexo proteico de moitas subunidades codificadas tanto no xenoma mitocondrial (caso do seu compoñente o citocromo b) coma no xenoma nuclear (o resto das subunidades). Os xenes humanos que as codifican son:
MTCYB: citocromo b codificado no ADNmt; mutacións asociadas coa intolerancia ao exercicio
CYC1: citocromo c1
CYCS: citocromo c
UQCRFS1: proteína ferro-sulfurada de Rieske
UQCRB: proteína de unión á ubiquinona, mutación ligada coa deficiencia do Complexo III mitocondrial tipo nuclear 3
UQCRH: proteína bisagra
UQCRC2: Core 2 (proteína central 2), mutacións ligadas coa deficiencia do Complexo III mitocondrial, tipo nucler 5
UQCRC1: Core 1
UQCR: subunidade de 6,4KD
UQCR10: subunidade de 7,2KD
TTC19: nova subunidade identificada; mutacións ligadas coa deficiencia do Complexo III, tipo nuclear 2.
Estrutura
[editar | editar a fonte]![](http://178.128.105.246/cars-http-upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/43/Cytochrome_bc1_complex.png/400px-Cytochrome_bc1_complex.png)
Comparado con outras subunidades que bombean protóns da cadea de transporte de electróns, o número de subunidades encontradas pode ser nalgunhas especies pequeno, de tan só tres cadeas de polipéptidos, pero este número aumenta nos animais superiores, nos que se encontran 11 subunidades.[2] Tres das subunidades teñen grupos prostéticos. A subunidade do citocromo b ten dous hemos B (bL e bH), a subunidade do citocromo c ten un hemo C (c1), e a subunidade da proteína ferro-sulfurada de Rieske (ISP) ten un cluster de ferro-xofre con dous átomos de ferro e dous de xofre (2Fe•2S).
Estruturas do Complexo III: PDB 1KYO, PDB 1L0L
Reacción
[editar | editar a fonte]Cataliza a redución de citocromo c por oxidación do coencima Q (CoQ) e o bombeo simultáneo de 4 protóns desde a matriz mitocondrial ao espazo intermembrana:
- QH2 + 2 cytocromo c (FeIII) + 2 H+entran → Q + 2 citocromo c (FeII) + 4 H+saen
No proceso chamado ciclo Q,[3][4] consómense dous protóns da matriz, libéranse catro protóns ao espazo intermembrana, e pasan dous electróns ao citocromo c.
Mecanismo de reacción
[editar | editar a fonte]![](http://178.128.105.246/cars-http-upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/ed/Theqcycle.gif/400px-Theqcycle.gif)
O mecanismo de reacción do Complexo III (citocromo bc1, coencima Q-citocromo C redutase) coñécese como o ciclo da ubiquinona ou ciclo Q. Neste ciclo son liberados catro protóns no lado "P" positivo (espazo intermembrana), pero só se captan dous protóns desde o lado "N" negativo (matriz). Como resultado créase un gradiente de protóns a través da membrana. Na reacción global, oxídanse dúas moléculas de ubiquinol a ubiquinona e redúcese unha ubiquinona a ubiquinol. No mecanismo completo, transfírense dous electróns desde o ubiquinol á ubiquinona, por medio de dous intermediatos citocromo c.
Reacción global:
- 2 x QH2 oxidadas a Q
- 1 x Q reducida a QH2
- 2 x Cyt c1 reducidos
- 4 x H+ liberados no espazo intermembrana
- 2 x H+ recollidos da matriz
A reacción precede seguindo as seguintes etapas:
Rolda 1:
- Ao citocromo b únense un ubiquinol e unha ubiquinona.
- O centro 2Fe/2S e o hemo bL atraen cada un un electrón procedente do ubiquinol unido, liberando dous ións hidróxeno no espazo intermembrana.
- Transfírese un electrón ao citocromo c1 desde o centro 2Fe/2S, mentres outro é transferido desde o hemo bL ao hemo bH.
- O citocromo c1 transfire o seu electrón ao citocromo c (non confundilo co citocromo c1), e o hemo bH transfire o seu electrón a unha ubiquinona próxima, orixinando a formación dunha ubisemiquinona.
- O citocromo c difunde. Libérase o primeiro ubiquinol (agora oxidado a ubiquinona), e a semiquinona permanece unida.
Rolda 2:
- Únese un segundo ubiquinol ao citocromo b.
- O centro 2Fe/2S e o hemo bL atraen cada un un electrón do ubiquinol unido, liberando dous ión hidróxeno ao espazo intermembrana.
- Transfírese un electrón ao citocromo c1 desde o centro 2Fe/2S, e transfírese outro máis desde o hemo bL ao hemo bH.
- O citrocromo c1 transfire despois o seu electrón ao citocromo c, mentres que a semiquinoma adxacente recolle un segundo electrón procedente do hemo bH, xunto con dous protóns da matriz.
- Libéranse o segundo ubiquinol (agora oxidado a ubiquinona), xunto co ubiquinol acabado de formarse.[5]
Inhibidores do complexo III
[editar | editar a fonte]Hai tres grupos distintos de inhibidores do Complexo III.
- A Antimicina A únese ao sitio Qi e inhibe a transferencia de electróns no Complexo III desde o hemo bH á Q oxida (inhibidor do sitio Qi).
- O mixotiazol e a estigmatelina únense ao sitio Qo e inhiben a transferencia de electróns desde a QH2 (reducida) á proteína ferro-sulfurada de Rieske. O mixotiazol e a estigmatelina únense a distintos petos do sitio Qo.
- O mixotiazol únese moi preto do citocromo bL (polo que se chama inhibidor "proximal").
- A estigmatelina únese preto da proteína ferro-sulfurada de Rieske, coa cal interacciona fortemente.
Algúns inhibidores foron comercializados como funxicidas (os derivados da estrobilurina, o máis coñecido dos cales é a azoxistrobina; inhibidores QoI) e como axentes antimaláricos (atovaquone).
Ademais, a propilhexedrina inhibe a citocromo c redutase.[6]
Radicais libres do oxíxeno
[editar | editar a fonte]Unha pequena fracción dos electróns saen da cadea de transporte de electróns antes de chegaren ao complexo IV. Unha fuga prematura de electróns cara ao oxíxeno dá lugar á formación de superóxidos. A relevancia desta reacción colateral menor é que o superóxido e outras especies reactivas do oxíxeno son moi tóxicas e crese que xogan un papel en varias patoloxías, e no envellecemento (teoría do envellecemento por radicais libres).[7] A fuga de electróns ocorre principalmente no sitio Qo e é estimulada pola antimicina A. A antimicina A pecha os hemos B no seu estado reducido ao impedir a súa reoxidación no sitio Qi, o cal, á súa vez, causa que aumenten as concentracións no estado estable de semiquinona Qo, e esta última reacciona co oxíxeno para formar superóxido. O efecto dos altos potenciais de membrana pénsase que son similares.[8] O superóxido producido no sitio Qo pode ser liberado na matriz mitocondrial[9][10] e no espazo intermembrana (desde onde pode pasar ao citosol).[9][11] Isto pode explicarse polo feito de que o Complexo III podería producir superóxido como HOO• permeable nas membranas en vez de O2-. para o cal as membranas son impermeable.[10]
Mutacións nos xenes do Complexo III en enfermidades humanas
[editar | editar a fonte]As mutacións nos xenes relacionados co Complexo III maniféstanse tipicamente como unha intolerancia ao exercicio.[12][13] Outras mutacións nestes xenes causan displasia septo-óptica[14] e trastornos multisistema.[15] Porén, as mutacións en BCS1L, un xene responsable da correcta maduración do Complexo III, poden orixinar a síndrome de Björnstad e a síndrome GRACILE, as cales en neonatos son condicións mortais que teñen manifestacións multisistema e neurolóxicas que tipifican trastornos mitocondriais graves. A patoxenicidade de varias mutacións foi verificada en sistemas modelo como os lévedos.[16]
No se coñece o grao en que estas diversas patoloxías son debidas a déficit bioenerxético ou a sobreprodución de superóxido.
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ PDB 1ntz; Gao X, Wen X, Esser L, Quinn B, Yu L, Yu CA, Xia D (2003). "Structural basis for the quinone reduction in the bc1 complex: a comparative analysis of crystal structures of mitochondrial cytochrome bc1 with bound substrate and inhibitors at the Qi site". Biochemistry 42 (30): 9067–80. PMID 12885240. doi:10.1021/bi0341814.
- ↑ Iwata S, Lee JW, Okada K, Lee JK, Iwata M, Rasmussen B, Link TA, Ramaswamy S, Jap BK (1998). "Complete structure of the 11-subunit bovine mitochondrial cytochrome bc1 complex". Science 281 (5373): 64–71. PMID 9651245. doi:10.1126/science.281.5373.64.
- ↑ Kramer DM, Roberts AG, Muller F, Cape J, Bowman MK (2004). "Q-cycle bypass reactions at the Qo site of the cytochrome bc1 (and related) complexes". Meth. Enzymol. Methods in Enzymology 382: 21–45. ISBN 978-0-12-182786-1. PMID 15047094. doi:10.1016/S0076-6879(04)82002-0.
- ↑ Crofts AR (2004). "The cytochrome bc1 complex: function in the context of structure". Annu. Rev. Physiol. 66: 689–733. PMID 14977419. doi:10.1146/annurev.physiol.66.032102.150251.
- ↑ Ferguson SJ, Nicholls D, Ferguson S (2002). Bioenergetics (3rd ed.). San Diego: Academic. pp. 114–117. ISBN 0-12-518121-3.
- ↑ Holmes JH, Sapeika N, Zwarenstein H. Inhibitory effect of anti-obesity drugs on NADH dehydrogenase of mouse heart homogenates. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975 Aug;11(4):645-6. PMID 241101.[1]
- ↑ Muller, F. L., Lustgarten, M. S., Jang, Y., Richardson, A. and Van Remmen, H. (2007). "Trends in oxidative aging theories". Free Radic. Biol. Med. 43 (4): 477–503. PMID 17640558. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034.
- ↑ Skulachev VP (1996). "Role of uncoupled and non-coupled oxidations in maintenance of safely low levels of oxygen and its one-electron reductants". Q. Rev. Biophys. 29 (2): 169–202. PMID 8870073.
- ↑ 9,0 9,1 Muller F (2000). ""The nature and mechanism of superoxide production by the electron transport chain: Its relevance to aging"". AGE 23 (4): 227–253. doi:10.1007/s11357-000-0022-9.
- ↑ 10,0 10,1 Muller FL, Liu Y, Van Remmen H (2004). "Complex III releases superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane". J. Biol. Chem. 279 (47): 49064–73. PMID 15317809. doi:10.1074/jbc.M407715200.
- ↑ Han D, Williams E, Cadenas E (2001). "Mitochondrial respiratory chain-dependent generation of superoxide anion and its release into the intermembrane space". Biochem. J. 353 (Pt 2): 411–6. PMC 1221585. PMID 11139407. doi:10.1042/0264-6021:3530411.
- ↑ DiMauro S (2006). "Mitochondrial myopathies". Curr Opin Rheumatol 18 (6): 636–41. PMID 17053512. doi:10.1097/01.bor.0000245729.17759.f2.
- ↑ DiMauro S (2007). "Mitochondrial DNA medicine". Biosci. Rep. 27 (1–3): 5–9. PMID 17484047. doi:10.1007/s10540-007-9032-5.
- ↑ Schuelke M, Krude H, Finckh B, Mayatepek E, Janssen A, Schmelz M, Trefz F, Trijbels F, Smeitink J (2002). "Septo-optic dysplasia associated with a new mitochondrial cytochrome b mutation". Ann. Neurol. 51 (3): 388–92. PMID 11891837. doi:10.1002/ana.10151.
- ↑ Wibrand F, Ravn K, Schwartz M, Rosenberg T, Horn N, Vissing J (2001). "Multisystem disorder associated with a missense mutation in the mitochondrial cytochrome b gene". Ann. Neurol. 50 (4): 540–3. PMID 11601507. doi:10.1002/ana.1224.
- ↑ Fisher N, Castleden CK, Bourges I, Brasseur G, Dujardin G, Meunier B (2004). "Human disease-related mutations in cytochrome b studied in yeast". J. Biol. Chem. 279 (13): 12951–8. PMID 14718526. doi:10.1074/jbc.M313866200.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Outros artigos
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Marres CM, Slater EC (1977). "Polypeptide composition of purified QH2:cytochrome c oxidoreductase from beef-heart mitochondria". Biochim. Biophys. Acta. 462 (3): 531–548. PMID 597492. doi:10.1016/0005-2728(77)90099-8.
- Rieske JS (1976). "Composition, structure, and function of complex III of the respiratory chain". Biochim. Biophys. Acta. 456 (2): 195–247. PMID 788795.
- Wikstrom M, Krab K, Saraste M (1981). "Proton-translocating cytochrome complexes". Annu. Rev. Biochem. 50: 623–655. PMID 6267990. doi:10.1146/annurev.bi.50.070181.003203.
Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- cytochrome bc1 complex site (Edward A. Berry) en lbl.gov
- cytochrome bc1 complex site (Antony R. Crofts) Arquivado 17 de setembro de 2007 en Wayback Machine. en uiuc.edu
- PROMISE Database: cytochrome bc1 complex en scripps.edu
- Interactive Molecular Model of Complex III (Requires MDL Chime)
- UMichOPM families superfamily 3 - Posicións calculadas do bc1 e complexos relacionados nas membranas
- Coenzyme Q-Cytochrome-c Reductase Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.