c-Src
SRC | |||
---|---|---|---|
Estruturas dispoñibles | |||
PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Lista de códigos PDB
| ||
Identificadores | |||
Nomenclatura | Outros nomes
| ||
Identificadores externos |
Bases de datos de encimas
| ||
Número EC | 2.7.10.2 | ||
Locus | Cr. 20 q11.23 | ||
Padrón de expresión de ARNm | |||
![]() | |||
![]() | |||
Máis información | |||
Ortólogos | |||
Especies |
| ||
Entrez |
| ||
Ensembl |
| ||
UniProt |
| ||
RefSeq (ARNm) |
| ||
RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
Localización (UCSC) |
| ||
PubMed (Busca) |
|
A proteína c-Src (c significa celular e Src, sarcoma), tamén chamada protooncoxene tirosina quinase Src ou protooncoxene c-Src é unha tirosina quinase non receptora que nos humanos está codificada no xene SRC do cromosoma 20. Pertence á familia das quinases da familia Src e é similar ao xene da v-Src (Src viral) do virus do sarcoma de Rous. Contén un dominio SH2, un dominio SH3 e un dominio tirosina quinase. Deste xene atopáronse dúas variantes de transcrición que codifican a mesma proteína.[1]
A c-Src fosforila residuos de tirosina específicos noutras tirosina quinases. Xoga un papel na regulación do desenvolvemento embrionario e crecemento celular. Sinalouse que un nivel elevado de actividade de c-Src está ligado á progresión do cancro ao promover outros sinais.[2] As mutacións en c-Src poderían estar implicadas na progresión maligna do cancro de colon. c-Src non debería confundirse con CSK (quinase Src C-terminal), un encima que fosforila c-Src no seu C-terminal e proporciona regulación negativa da actividade encimática de Src.
A c-Src descubrírona orixinalmente os científicos estadounidenses J. Michael Bishop e Harold E. Varmus, polo cal recibiron o premio Nobel de Medicina de 1989.[3]
Descubrimento
[editar | editar a fonte]En 1979, J. Michael Bishop e Harold E. Varmus descubriron que os polos normais posuían un xene que está estruturalmente relacionado con v-Src.[4] O xene celular normal recibiu o nome de c-src (src celular).[5] Este descubrimento cambiou o pensamento actual sobre o cancro desde un modelo no que o cancro era causado por unha substancia externa (un xene viral) a outro no que un xene que está normalmente presente na célula pode causar cancro. Crese que nalgún momento no pasado un virus ancestral incorporou por erro o xene c-Src que pertencía ao seu hóspede celular. Finalmente este xene normal mutou nun oncoxene de funcionamento anormal dentro do virus do sarcoma de Rous. Unha vez que o oncoxene se transfire de novo ao polo, pode orixinar cancro.
Estrutura
[editar | editar a fonte]A familia Src de quinases consta de 9 membros, que son: c-Src, Yes, Fyn, Fgr, Yrk, Lyn, Blk, Hck e Lck.[6] A expresión destes membros da familia Src non é igual en todos os tecidos e tipos celulares. Src, Fyn e Yes exprésanse en todos os tipos celulares, mentres que os outros xeralmente se atopan en células hematopoéticas.[7][8][9][10]
A c-Src consta de 6 rexións funcionais: O dominio de homoloxía Src 4 (dominio SH4), a rexión única, o dominio SH3, o dominio SH2, o dominio catalítico e unha curta cola regulatoria.[11] Cando Src está inactivo, o grupo tirosina fosforilado na posición 527 interacciona co dominio SH2, que axuda a ao dominio SH3 a interaccionar co dominio linker flexible e así axuda a unidade inactiva estreitamente unida. A activación de c-Src causa a desfosforilación da tirosina 527. Isto induce alosterismo de longo rango pola dinámica de dominios proteicos, causando que a estrutura se desestabilice, resultando na apertura dos dominios SH3, SH2 e quinase e a autofosforilación do residuo de tirosina 416.[12][13][14]
A autofosforilación de Y416 así como a fosforilación de substratos de Src selecionados poténciase pola dimerización de c-Src.[15] A dimerización de c-Src é mediada pola interacción da rexión N-terminal miristoilada dun dos membros do dímero e o dominio quinase do outro membro.[15] Tanto o ácido mirístico unido ao N-terminal coma as secuencias peptídicas da rexión única están implicadas na interacción.[15] Dada a versatilidade inherente a esta rexión intrinsecamente desordenada, as fosforilacións multisitio, e a súa diverxencia dentro da familia, o dominio único probablemente funciona como un lugar de sinalización central que supervisa gran parte das actividades encimáticas e das funcións únicas das quinases da familia Src.[15]
A c-Src pode ser activada por moitas proteínas transmembrana como: receptores de adhesión, receptor tirosina quinases, receptores acoplados á proteína G e receptores de citocinas. A maioría dos estudos examinaron as receptor tirosina quinases e exemplos destes son a vía do receptor do factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGFR) e o receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR).
A Src contén polo menos tres dominios proteicos flexibles, que, xunto coa miristoilación, poden mediar na adhesión a membranas e determina a localización subcelular.[16]
Función
[editar | editar a fonte]Este protooncoxene pode exercer un papel na regulación do desenvolvemento embrionario e no crecemento celular.
Cando se activa Src, promove a supervivencia, a anxioxénese, a proliferación e vías de invasión. Tamén regula factores anxioxénicos e a permeabilidade vascular despois da isquemia-reperfusión cerebral focal,[17][18] e regula a actividade da metaloproteínase de matriz 9 despois da hemorraxia cerebral.[19]
Papel no cancro
[editar | editar a fonte]A activcaión da vía c-Src observouse nun 50% dos tumores de colon, fígado, pulmóns, glándula mamaria e páncreas.[20] Como a activación de c-Src conduce á promoción da supervivencia, anxioxénese, proliferación e vías de invasión, obsérvase o crecemento aberrante de tumores en cancros. Un mecanismo común consiste en que hai mutacións xenéticas que resultan no incremento da actividade ou a sobreexpresión de c-Src que orixina a activación constante de c-Src.
Cancro de colon
[editar | editar a fonte]A actividade de c-Src foi ben caracterizada no cancro de colon. Atopouse wue a expresión de Src é de 5 a 8 veces maior en pólipos premalignos que na mucosa normal.[21][22][23] Os elevados niveis de c-Src tamén están en correlación con estadios avanzados do tumor, tamaño do tumor e potencial metastático dos tumores.[24][25]
Cancro de mama
[editar | editar a fonte]O EGFR activa c-Src, mentres qie o EGF tamén incrementa a actividade de c-Src. Ademis, a sobreexpresión de c-Src incrementa a resposta de procesos mediados por EGFR. Así, tanto EGFR coma c-Src amentan mutuamente os seus efectos. Atopáronse niveis de expresión elevados de c-Src nos tecidos de cancro de mama humano comparados cos tecidos normais.[26][27][28]
A sobreexpresión do receptor 2 do factor de crecemento epidérmico humano (HER2), tamén coñecido como erbB2, está correlacionada cunha prognose peor do cancro de mama.[29][30] Así, c-Src desempeña un papel na progresión do tumor nos cancros de mama.
Cancro de próstata
[editar | editar a fonte]Os membros da familia Src de quinases Lyn, Src e Fgr son ampliamente expresados en células de próstata malignas comparados con células normais de próstata.[31] Cando as células de próstata primarias son tratatdas con KRX-123, o cal é un inhibidor de Lyn, nas células in vitro reduciuse a súa proliferación, migración e potencial invsivo.[32] Así, o uso do inhibidor da tirosina quinase é unha vía posible para reducir a progresión dos cancros de próstata.
Como diana de drogas
[editar | editar a fonte]![](http://178.128.105.246/cars-http-upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b0/Signal_transduction_pathways.svg/300px-Signal_transduction_pathways.svg.png)
Desenvolvéronse para uso terapéutico varios inhibidores de tirosina quinases que teñen como diana a tirosina quinase c-Src (así como outras tirosina quinases relacionadas).[33] Un exemplo notable é dasatinib, que foi aprobado para o tratamento da leucemia mieloide crónica (CML) e leucemia linfocítica aguda cromosoma Filadelfia positiva.[34] Dasatinib está tamén en ensaios clínicos para o seu uso no linfoma non de Hodgkin, cancro de mama metastático e cancro de próstata. Outros fármacos inhibidores de tirosina quinases que están en ensaio clínico son bosutinib,[35] bafetinib, AZD-0530, XLl-999, KX01 e XL228.[2] Describiuse que o inhibidor de HSP90 NVP-BEP800 afecta a estabilidade da tirosina quinase Src e o crecemento de leucemias linfoblásticas agudas de células T e B. [36]
Interaccións
[editar | editar a fonte]O xene Src interacciona coas seguintes vías:
Supervivencia
[editar | editar a fonte]Anxioxénese
[editar | editar a fonte]Proliferación
[editar | editar a fonte]Motilidade
[editar | editar a fonte]Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ "Entrez Gene: SRC v-src sarcoma (Schmidt-Ruppin A-2) viral oncogene homolog (avian)".
- ↑ 2,0 2,1 Wheeler DL, Iida M, Dunn EF (July 2009). "The role of Src in solid tumors". Oncologist 14 (7): 667–78. PMC 3303596. PMID 19581523. doi:10.1634/theoncologist.2009-0009.
- ↑ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989: J. Michael Bishop, Harold E. Varmus". Nobelprize.org. 1989-10-09.
polo seu descubrimento da 'orixe celular de oncoxenes retrovirais'
- ↑ Stehelin D, Fujita DJ, Padgett T, Varmus HE, Bishop JM (1977). "Detection and enumeration of transformation-defective strains of avian sarcoma virus with molecular hybridization". Virology 76 (2): 675–84. PMID 190771. doi:10.1016/0042-6822(77)90250-1.
- ↑ Oppermann H, Levinson AD, Varmus HE, Levintow L, Bishop JM (abril de 1979). "Uninfected vertebrate cells contain a protein that is closely related to the product of the avian sarcoma virus transforming gene (src)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76 (4): 1804–8. Bibcode:1979PNAS...76.1804O. PMC 383480. PMID 221907. doi:10.1073/pnas.76.4.1804.
- ↑ Thomas SM, Brugge JS (1997). "Cellular functions regulated by Src family kinases". Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13: 513–609. PMID 9442882. doi:10.1146/annurev.cellbio.13.1.513.
- ↑ Cance WG, Craven RJ, Bergman M, Xu L, Alitalo K, Liu ET (decembro de 1994). "Rak, a novel nuclear tyrosine kinase expressed in epithelial cells". Cell Growth Differ. 5 (12): 1347–55. PMID 7696183.
- ↑ Lee J, Wang Z, Luoh SM, Wood WI, Scadden DT (xaneiro de 1994). "Cloning of FRK, a novel human intracellular SRC-like tyrosine kinase-encoding gene". Gene 138 (1–2): 247–51. PMID 7510261. doi:10.1016/0378-1119(94)90817-6.
- ↑ Oberg-Welsh C, Welsh M (xaneiro de 1995). "Cloning of BSK, a murine FRK homologue with a specific pattern of tissue distribution". Gene 152 (2): 239–42. PMID 7835707. doi:10.1016/0378-1119(94)00718-8.
- ↑ Thuveson M, Albrecht D, Zürcher G, Andres AC, Ziemiecki A (abril de 1995). "iyk, a novel intracellular protein tyrosine kinase differentially expressed in the mouse mammary gland and intestine". Biochem. Biophys. Res. Commun. 209 (2): 582–9. PMID 7733928. doi:10.1006/bbrc.1995.1540.
- ↑ Arbesú M, Maffei M, Cordeiro TN, Teixeira JM, Pérez Y, Bernadó P, Roche S, Pons M (marzo de 2017). "The Unique Domain Forms a Fuzzy Intramolecular Complex in Src Family Kinases". Structure 25 (4): 630–640.e4. PMID 28319009. doi:10.1016/j.str.2017.02.011.
- ↑ Cooper JA, Gould KL, Cartwright CA, Hunter T (marzo de 1986). "Tyr527 is phosphorylated in pp60c-src: implications for regulation". Science 231 (4744): 1431–4. Bibcode:1986Sci...231.1431C. PMID 2420005. doi:10.1126/science.2420005.
- ↑ Okada M, Nakagawa H (decembro de 1989). "A protein tyrosine kinase involved in regulation of pp60c-src function". J. Biol. Chem. 264 (35): 20886–93. PMID 2480346. doi:10.1016/S0021-9258(19)30019-5.
- ↑ Nada S, Okada M, MacAuley A, Cooper JA, Nakagawa H (maio de 1991). "Cloning of a complementary DNA for a protein-tyrosine kinase that specifically phosphorylates a negative regulatory site of p60c-src". Nature 351 (6321): 69–72. Bibcode:1991Natur.351...69N. PMID 1709258. doi:10.1038/351069a0.
- ↑ 15,0 15,1 15,2 15,3 Spassov DS, Ruiz-Saenz A, Piple A, Moasser MM (outubro de 2018). "A Dimerization Function in the Intrinsically Disordered N-Terminal Region of Src". Cell Rep 25 (2): 6449–463. PMC 6226010. PMID 30304684. doi:10.1016/j.celrep.2018.09.035.
- ↑ Kaplan JM, Varmus HE, Bishop JM (marzo de 1990). "The src protein contains multiple domains for specific attachment to membranes". Molecular and Cellular Biology 10 (3): 1000–9. PMC 360952. PMID 1689455. doi:10.1128/mcb.10.3.1000.
- ↑ Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). "Temporal profile of Src, SSeCKS, and angiogenic factors after focal cerebral ischemia: correlations with angiogenesis and cerebral edema.". Neurochem. Int. 58 (8): 872–9. PMC 3100427. PMID 21334414. doi:10.1016/j.neuint.2011.02.014.
- ↑ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2013). "Src regulates angiogenic factors and vascular permeability after focal cerebral ischemia-reperfusion.". Neuroscience 262 (3): 118–128. PMC 3943922. PMID 24412374. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.12.060.
- ↑ Zhao X, Wu T, Chang CF, et al. (2015). "Toxic role of prostaglandin E2 receptor EP1 after intracerebral hemorrhage in mice.". Brain Behav. Immun. 46: 293–310. PMC 4422065. PMID 25697396. doi:10.1016/j.bbi.2015.02.011.
- ↑ Dehm SM, Bonham K (abril de 2004). "SRC gene expression in human cancer: the role of transcriptional activation". Biochem. Cell Biol. 82 (2): 263–74. PMID 15060621. doi:10.1139/o03-077.
- ↑ Bolen JB, Rosen N, Israel MA (November 1985). "Increased pp60c-src tyrosyl kinase activity in human neuroblastomas is associated with amino-terminal tyrosine phosphorylation of the src gene product". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (21): 7275–9. Bibcode:1985PNAS...82.7275B. PMC 390832. PMID 2414774. doi:10.1073/pnas.82.21.7275.
- ↑ Cartwright CA, Kamps MP, Meisler AI, Pipas JM, Eckhart W (June 1989). "pp60c-src activation in human colon carcinoma". J. Clin. Invest. 83 (6): 2025–33. PMC 303927. PMID 2498394. doi:10.1172/JCI114113. Erro no estilo Vancouver: wikilink (Axuda)
- ↑ Talamonti MS, Roh MS, Curley SA, Gallick GE (January 1993). "Increase in activity and level of pp60c-src in progressive stages of human colorectal cancer". J. Clin. Invest. 91 (1): 53–60. PMC 329994. PMID 7678609. doi:10.1172/JCI116200.
- ↑ Aligayer H, Boyd DD, Heiss MM, Abdalla EK, Curley SA, Gallick GE (January 2002). "Activation of Src kinase in primary colorectal carcinoma: an indicator of poor clinical prognosis". Cancer 94 (2): 344–51. PMID 11900220. doi:10.1002/cncr.10221.
- ↑ Cartwright CA, Meisler AI, Eckhart W (xaneiro de 1990). "Activation of the pp60c-src protein kinase is an early event in colonic carcinogenesis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (2): 558–62. Bibcode:1990PNAS...87..558C. PMC 53304. PMID 2105487. doi:10.1073/pnas.87.2.558.
- ↑ Ottenhoff-Kalff AE, Rijksen G, van Beurden EA, Hennipman A, Michels AA, Staal GE (setembro de 1992). "Characterization of protein tyrosine kinases from human breast cancer: involvement of the c-src oncogene product". Cancer Res. 52 (17): 4773–8. PMID 1380891.
- ↑ Biscardi JS, Belsches AP, Parsons SJ (April 1998). "Characterization of human epidermal growth factor receptor and c-Src interactions in human breast tumor cells". Mol. Carcinog. 21 (4): 261–72. PMID 9585256. doi:10.1002/(SICI)1098-2744(199804)21:4<261::AID-MC5>3.0.CO;2-N.
- ↑ Verbeek BS, Vroom TM, Adriaansen-Slot SS, Ottenhoff-Kalff AE, Geertzema JG, Hennipman A, Rijksen G (decembro de 1996). "c-Src protein expression is increased in human breast cancer. An immunohistochemical and biochemical analysis". J. Pathol. 180 (4): 383–8. PMID 9014858. doi:10.1002/(SICI)1096-9896(199612)180:4<383::AID-PATH686>3.0.CO;2-N.
- ↑ Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (xaneiro de 1987). "Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene". Science 235 (4785): 177–82. Bibcode:1987Sci...235..177S. PMID 3798106. doi:10.1126/science.3798106.
- ↑ Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, Wong SG, Keith DE, Levin WJ, Stuart SG, Udove J, Ullrich A (maio de 1989). "Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer". Science 244 (4905): 707–12. Bibcode:1989Sci...244..707S. PMID 2470152. doi:10.1126/science.2470152.
- ↑ Nam S, Kim D, Cheng JQ, Zhang S, Lee JH, Buettner R, Mirosevich J, Lee FY, Jove R (October 2005). "Action of the Src family kinase inhibitor, dasatinib (BMS-354825), on human prostate cancer cells". Cancer Res. 65 (20): 9185–9. PMID 16230377. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-1731.
- ↑ Chang YM, Bai L, Yang I (2002). "Survey of Src activity and Src-related growth and migration in prostate cancer lines". Proc Am Assoc Cancer Res 62: 2505a.
- ↑ Musumeci F, Schenone S, Brullo C, Botta M (abril de 2012). "An update on dual Src/Abl inhibitors". Future Med Chem 4 (6): 799–822. PMID 22530642. doi:10.4155/fmc.12.29.
- ↑ Breccia M, Salaroli A, Molica M, Alimena G (2013). "Systematic review of dasatinib in chronic myeloid leukemia". OncoTargets Ther 6: 257–65. PMC 3615898. PMID 23569389. doi:10.2147/OTT.S35360.
- ↑ Amsberg GK, Koschmieder S (2013). "Profile of bosutinib and its clinical potential in the treatment of chronic myeloid leukemia". OncoTargets Ther 6: 99–106. PMC 3594007. PMID 23493838. doi:10.2147/OTT.S19901.
- ↑ Mshaik R, Simonet J, Georgievski A, Jamal L, Bechoua S, Ballerini P, Bellaye PS, Mlamla Z, Pais de Barros JP, Geissler A, Francin PJ, Girodon F, Garrido C, Quéré R (marzo de 2021). "HSP90 inhibitor NVP-BEP800 affects stability of SRC kinases and growth of T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukemias". Blood Cancer J. 3 (11): 61. PMC 7973815. PMID 33737511. doi:10.1038/s41408-021-00450-2.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- src Gene Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- src-Family Kinases Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- Proteopedia SRC - modelo interactivo 3D da estrutura da SRC
- Vega geneview
- Src Información con ligazóns en Cell Migration Gateway Arquivado 2014-12-11 en Wayback Machine.
- Relación de toda a información estrutural dispoñible en PDB para UniProt: P12931 (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src) en PDBe-KB.