Okres okupacji niemieckiej spędził — jako kapelan niewidomych — w Kozłówce i Żułowie (Lubelszczyzna) oraz w Laskach koło Warszawy, z których kręgiem, skupionym wokół księdza W. Korniłowicza, był związany od lat 30. Prowadził działalność konspiracyjną (pseudonim Siostra Cecylia): wykłady dla inteligencji, tajne nauczanie na szczeblu akademickim; kapelan AK, podczas powstania warszawskiego kapelan okręgu Żoliborz-Kampinos (pseudonim Radwan 2) i szpitala powstańczego w Laskach.

Po wojnie we Włocławku: kanonik kapituły katedralnej, rektor seminarium i jednocześnie proboszcz w Kłobii i Zgłowiączkach, organizator i redaktor tygodnika „Ład Boży”, popularny kaznodzieja. 4 III 1946 mianowany biskupem ordynariuszem diecezji lubelskiej (święcenia biskupie 1946, Częstochowa). W 1947–48 wykładał na KUL (uruchomienie Wydziału Filozofii Chrześcijańskiej). 12 XI 1948, zgodnie z testamentem kardynała A. Hlonda, mianowany arcybiskupem gnieźnieńskim i warszawskim, prymasem Polski i — tym samym — przewodniczący Konferencji Episkopatu Polski. Na przełomie lat 40. i 50. kierował pracami Prymasowskiej Rady Odbudowy Kościołów Warszawy. Ordynariusz na terenie Polski wiernych Kościoła greckokatolickiego i ormiańskiego, organizator polskich struktur kościelnych na ziemiach zachodnich i północnych; jako prymas posiadał specjalne uprawnienia Stolicy Apostolskiej dotyczące Kościoła w Polsce. Współzałożyciel i opiekun duchowy Instytut Świeckiego Pomocnic Maryi Jasnogórskiej (tzw. ósemki). W obliczu walki z Kościołem i coraz większych roszczeń totalitarnego państwa był zwolennikiem wypracowania modus vivendi z komunistami — inicjatorem powołania (1949) Komisji Mieszanej Episkopatu i Rządu oraz współtwórcą (14 IV 1950) pierwszego w dziejach porozumienia pomiędzy katolickim Episkopatem a komunistycznym rządem, w którym Kościół za pewne koncesje (m.in. nieprzeciwstawianie się kolektywizacji wsi, potępienie zbrojnego podziemia) uzyskał potwierdzenie istotnych praw (np. do nauczania religii w szkołach, wydawania pism katolickich, utrzymania KUL). W sytuacji permanentnego łamania porozumienia przez komunistów Wyszyński ogłosił 8 V 1953 protestacyjny memoriał Non possumus [łac., ‘nie możemy’]; pozbawiony przez władze państwowe prawa do pełnienia funkcji kościelnych i aresztowany 25 IX 1953, był więziony kolejno w: Rywałdzie, Stoczku Warmińskim, Prudniku i Komańczy. W areszcie pisał dziennik (Zapiski więzienne, wydanie Paryż 1982, od 1983 wielokrotnie wznawiane w kraju poza cenzurą, od 1990 oficjalnie), opracował wiele ważnych inicjatyw duszpasterskich: Jasnogórskie Śluby Narodu (1956), Wielką Nowennę przed Millennium Chrztu Polski (1957–65) i nawiedzenie wszystkich polskich parafii przez kopię obrazu Matki Boskiej Częstochowskiej. W czasie październikowego przesilenia politycznego 1956 zwolniony z aresztu, powrócił do Warszawy. W XII 1956 doprowadził do zawarcia nowego, korzystnego dla Kościoła, porozumienia z władzami, na mocy którego m.in. w szkołach przywrócono naukę religii, uchylono dekret o obsadzaniu stanowisk kościelnych z 1953 i umożliwiono powrót biskupów na ziemie zachodnie i północne; Episkopat zobowiązał się do wsparcia władz państwowych w stabilizacji kraju.

Od 1953 kardynał (kapelusz kardynalski odebrał 1957), uczestnik Soboru Watykańskiego II, inicjator XI 1965 orędzia biskupów polskich do biskupów niemieckich z wezwaniem do pojednania obu narodów oraz wzajemnego przebaczenia krzywd (Przebaczamy i prosimy o przebaczenie). Gł. organizator obchodów milenijnych (1966) i m.in. z tego powodu nazwany po śmierci Prymasem Tysiąclecia, cieszył się powszechnym autorytetem społecznym jako mąż stanu, obrońca praw człowieka, narodu i Kościoła, 1980–81 mediator pomiędzy władzami PRL a Solidarnością. Zmarł 28 V 1981 w Warszawie został pochowany w katedrze Św. Jana w Warszawie, a jego pogrzeb był wielką manifestacją religijno-patriotyczną. Pośmiertnie 1994 odznaczony Orderem Orła Białego; 1989 rozpoczęto jego proces beatyfikacyjny.

Dorobkiem Wyszyńskiego zajmuje się Prymasowski Instytut Jasnogórskich Ślubów Narodu. Zbiory homilii, ustaw pasterskich i in. prace: Miłość i sprawiedliwość (1940, wydanie 1993), Duch pracy ludzkiej. Myśli o wartości pracy (1946), W światłach tysiąclecia (1961), Kazania świętokrzyskie (t. 1–3 1974–76), Listy pasterskie Prymasa Polski: 1946–1974 (1975), Ojcze nasz (1978), Listy pasterskie Prymasa Polski i episkopatu: 1975–1981 (1988), Nauczanie społeczne 1946–1981 (1990).

Wyszyńskiego powszechnie uważa się za jednego z największych Polaków XX w.; jego rolę w historii określa się często historycznym mianem interreksa — w czasach PRL był przywódcą, który przeprowadził naród i Kościół przez doświadczenie komunizmu. Początkowo szukał kompromisu z komunistycznym rządem, by ocalić Kościół przed całkowitym zniewoleniem; później bronił praw Kościoła w totalitarnym państwie, szczególnie ostro atakowany w okresie ogłoszenia orędzia do biskupów niemieckich i obchodów Millennium; jednoznacznie polemizując z marksistowską wizją człowieka i życia społecznego — przyczyniał się do poszerzania granic duchowej wolności. Za życia — tak dzieje się często w przypadku wielkich osobowości — nie zawsze się z nim zgadzano: zarzucano mu zbytnią uległość wobec komunistów (do jego aresztowania 1953 oskarżenia takie wysuwano na emigracji, w Watykanie i niektórych — głęboko antykomunistycznych — kręgach polskiego społeczeństwa), autorytatywny styl rządzenia Kościołem, powolne wcielanie w życie reform Soboru Watykańskiego II, przesadny kult maryjny i wspieranie przede wszystkim religijności masowej; krytykowano również niektóre kazania prymasa (np. homilię z 26 VIII 1980 zrozumianą jako apel do strajkujących o podjęcie pracy). Po jego śmierci polemiki poszły w niepamięć, postawa prymasa doczekała się obiektywnej oceny, a on sam wszedł do panteonu narodowych bohaterów.