Méthotrexate

composé chimique

Le méthotrexate (abréviation : MTX ; anciennement : améthoptérine) est un agent de la classe des antimétabolites, utilisé dans le traitement de certains cancers et dans les maladies auto-immunes. C'est un inhibiteur compétitif de la dihydrofolate réductase, une enzyme capitale dans le métabolisme de l'acide folique et indispensable pour la division cellulaire.

Méthotrexate
Image illustrative de l’article Méthotrexate
Image illustrative de l’article Méthotrexate
Identification
Nom UICPA acide (2S)-2-[(4-{[(2,4-diamino-7,8-dihydroptéridin-6-yl)méthyl](méthyl)amino}phényl)formamido]
pentanedioïque
No CAS 59-05-2
No ECHA 100.000.376
No CE 200-413-8
Code ATC L01BA01
L04AX03
DrugBank DB00563
SMILES
InChI
Apparence Solide
Propriétés chimiques
Formule C20H22N8O5  [Isomères]
Masse molaire[1] 454,439 3 ± 0,020 6 g/mol
C 52,86 %, H 4,88 %, N 24,66 %, O 17,6 %,
Propriétés physiques
fusion 195 °C
Précautions
Directive 67/548/EEC
Toxique
T


Classification du CIRC
Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[2]
Écotoxicologie
DL50 146 mg·kg-1 (souris, oral)
65 mg·kg-1 (souris, i.v.)
250 mg·kg-1 (souris, s.c.)
50 mg·kg-1 (souris, i.p.)[3]
LogP -1,85[4]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité variable
Métabolisme hépatique
Demi-vie d’élim. 3-15 heures
(en fonction de la dose)
Excrétion

rénale

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration oral, IM, IV, Intrathécale
Grossesse Hautement tératogène
Précautions Statut légal :
• Belgique :
sous ordonnance
Certaines formes injectables
sont réservées à
l'usage hospitalier

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Indications

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Il s'administre per os (mais moins bonne biodisponibilité), en injection intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale, à fréquence hebdomadaire plutôt que quotidienne, ce qui en diminue certains effets secondaires. On peut aussi l'injecter en sous-cutané.

 
structure chimique du méthotrexate et comparaison avec la structure du folate
 
Flacon de Méthotrexate datant des années 1950 ou 60.

Méthotrexate
Informations générales
Princeps
  • Formes injectables :
  • Emthexate (Belgique),
  • Metoject (Suisse, France)
  • Nordimet (France)
  • Ledertrexate (Belgique, retiré en France),
  • Formes orales :
  • Novatrex (France),
  • Imeth (France),
  • Méthotrexate: Teva, Merck, Mylan (France),
  • Méthotrexate: Farmos, Ebewe, Proreo, Wyeth (Suisse),
Classe Immunosuppresseur, Antimétabolite
Administration Per os ou sous-cutanée
Dosage 2,5 à 50mg une fois par semaine
Sels Méthotrexate sodique
Statut légal
Statut légal Liste I
Remboursement 65% hors affection de longue durée
Identification
No CAS 59-05-2  
No ECHA 100.000.376
Code ATC L01BA01 et L04AX03
DrugBank DB00563  

Effets secondaires

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Les doses élevées de méthotrexate utilisées en chimiothérapie anticancéreuse peuvent induire des effets toxiques sur les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules de la moelle osseuse et celles de la muqueuse digestive.

  • Toxicité hématopoïétique
  • Toxicité digestive
    • Mucite
    • Nausée
    • Chez le rat, on constate une modification de la perméabilité intestinale[6]
  • Toxicité pour les cellules osseuses, qui restreint son utilisation prolongée. Elle semble pouvoir être atténuée par un apport de mélatonine et glutamine[7].
  • Il existe également un risque accru de fibrose pulmonaire, et des cas plus rares d'hépatite.
  • Une toxicité neurologique a pu être observée plus rarement chez certains patients, entraînant une encéphalopathie temporaire ou définitive.
  • Enfin, à ne pas méconnaître, les surdosages en méthotrexate, qui ont été décrits en France, en Allemagne, aux États-Unis, en Grande-Bretagne, au Japon. Ils sont dus à des erreurs, dont la plus fréquente est la prise journalière de méthotrexate, au lieu de sa prise hebdomadaire, lorsque celle-ci se fait par voie orale. Les principaux signes de surdosage sont la fièvre, la toux sèche, l’essoufflement, éventuellement suivis de pneumopathies ; les ulcérations des muqueuses ; des lésions cutanées ; thrombopénies et pancytopénies. La prescription, la délivrance, l'observance et le conditionnement du traitement doivent être rigoureusement contrôlés pour prévenir ces surdosages qui aboutissent au décès s'ils ne sont pas détectés suffisamment tôt[8].

La toxicité sur les cellules à prolifération rapide (notamment celles des reins) est souvent empêchée par "sauvetage" (administration d'acide folinique, à ne pas confondre avec l'acide folique) ou lorsque la concentration sanguine en méthotrexate est supérieure à 0,1 µmol·l-1.

Le méthotrexate est hautement tératogène (cause d'anomalies graves de fermeture du tube neural, d'agénésie des membres) et pour cette raison interdit au cours de la grossesse ou de l'allaitement. Il est également déconseillé d'avoir des rapports sexuels avec un homme prenant du méthotrexate sans contraception efficace.[réf. souhaitée]

Après l'arrêt de méthotrexate, il vaut mieux laisser passer un cycle ovulatoire complet chez la femme, ou trois mois chez l'homme .[réf. souhaitée]

Interactions médicamenteuses avec les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l'ibuprofène), qui peuvent provoquer des effets indésirables hématologiques par compétition lors de l'élimination.

Mécanisme

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Structure du méthotrexate (en vert), complexé à la dihydrofolate réductase

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme catalysant la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate, la forme active du folate. Il s'agit donc d'une inhibition de la voie des folates dès sa première étape.

L'acide 5,10-méthylènetétrahydrofolique étant nécessaire à la synthèse de novo des purines et de la thymidine, le méthotrexate inhibe la synthèse de l'ADN. Ce faisant, il inhibe également, sous forme polyglutamylée, l'amidophosphoribosyl transférase, et augmente le taux intracellulaire de phosphoribosylpyrophosphate (PRPP).

Le 5-méthyltétrahydrofolate sert de donneur de méthyle pour la régénération de méthionine à partir d'homocystéine, la méthionine étant adénosylée en S-adénosylméthionine, donneur de méthyle pour l'ADN, les protéines, etc. Le méthotrexate perturbe donc ces fonctions.

En bref, le méthotrexate est un cytostatique sélectif de la phase S de la réplication cellulaire, plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme les cellules malignes ou myéloïdes), inhibant donc leur croissance et leur prolifération.

L'inhibition de l'amidophosphoribosyl transférase n'est pas propre au MTX : les dihydrofolates polyglutamylés exercent cet effet de manière physiologique. Ils stimulent ainsi la synthèse de novo des pyrimidines, ainsi que la voie de recapture des purines. Toutefois, cet effet diminue lorsque les cellules entrent en phase de réplication, puisque le taux intracellulaire de dihydrofolate tend à diminuer pour fournir le tétrahydrofolate nécessaire à la synthèse nucléotidique.
En contraste, le méthotrexate exerce une inhibition persistante, même à faible dose, ce qui explique son effet anti-inflammatoire.

Le méthotrexate fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[9].

L'association avec le Bactrim est contre-indiquée pour éviter une anémie trop importante ou en associant de l'acide folique.

Notes et références

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  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 3 : Inclassables quant à leur cancérogénicité pour l'Homme »(Archive.orgWikiwixArchive.isGoogleQue faire ?), sur monographs.iarc.fr, CIRC, (consulté le ).
  3. (en) « Méthotrexate », sur ChemIDplus, consulté le 10 août 2009
  4. Methotrexate dans la base de données PhysProp de la SRC, consultée le 11 août 2009
  5. ANSM, « Commission d'évaluation initiale du rapport bénéfice risque des produits de santé - Séance du 09 juillet 2015 - RTU Méthotrexate et GEU », sur ansm.sante.fr, (consulté le ).
  6. Naruhashi K, NadaiM, NakodaM, SusukiN, NabeshimaT and T. Hasegawa, 2000.Changes in absorptive function of rats intestine injured by methotrexate. ClinicalExperimental Pharm. Physial, 27(12): 980 -986.
  7. A.Perianaayagasamy, Therapeutical effect of Melatonin and Glutamine against rats bone marrow toxicity induced by Methotrexate ; J. Biosci. Res., 2010. vol. 1(3):202-207 ; (ISSN 0976-2272), p.
  8. Revue Prescrire no 283, , Méthotrexate par voie orale : prévenir les surdoses par erreur
  9. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list,

Pour approfondir

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Bibliographie

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  • Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators, « Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial », Lancet, vol. 363,‎ , p. 675-681 (PMID 15001324).
  • Fairbanks LD, Ruckemann K, Qiu Y, Hawrylowicz CM, Richards DF, Swaminathan R, Kirschbaum B, Simmonds HA., « Methotrexate inhibits the first committed step of purine biosynthesis in mitogen-stimulated human T-lymphocytes: a metabolic basis for efficacy in rheumatoid arthritis? », Biochem J., vol. 342,‎ , p. 143-52 (PMID 10432311).

Liens externes

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  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Méthotrexate
  • Chembank article sur le méthotrexate