Idi na sadržaj

ACAT1

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
ACAT1
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2F2S, 2IB7, 2IB8, 2IB9, 2IBU, 2IBW, 2IBY

Identifikatori
AliasiACAT1
Vanjski ID-jeviOMIM: 607809 MGI: 87870 HomoloGene: 6 GeneCards: ACAT1
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 11 (čovjek)
Hrom.Hromosom 11 (čovjek)[1]
Hromosom 11 (čovjek)
Genomska lokacija za ACAT1
Genomska lokacija za ACAT1
Bend11q22.3Početak108,121,516 bp[1]
Kraj108,147,776 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 9 (miš)
Hrom.Hromosom 9 (miš)[2]
Hromosom 9 (miš)
Genomska lokacija za ACAT1
Genomska lokacija za ACAT1
Bend9 A5.3|9 29.12 cMPočetak53,491,822 bp[2]
Kraj53,521,682 bp[2]
Ontologija gena
Molekularna funkcija aktivnost sa transferazom
protein homodimerization activity
acyltransferase activity, transferring groups other than amino-acyl groups
vezivanje iona metala
catalytic activity
vezivanje enzima
acyltransferase activity
carbon-carbon lyase activity
ligase activity, forming carbon-carbon bonds
acetyl-CoA C-acetyltransferase activity
acetyl-CoA C-acyltransferase activity
C-acetyltransferase activity
Ćelijska komponenta mitochondrial matrix
mitochondrial inner membrane
Egzosom
mitohondrija
Biološki proces GO:1904578 response to organic cyclic compound
branched-chain amino acid catabolic process
metanephric proximal convoluted tubule development
ketone body biosynthetic process
brain development
response to starvation
response to hormone
liver development
adipose tissue development
metabolizam
protein homooligomerization
acetyl-CoA catabolic process
coenzyme A metabolic process
fatty acid beta-oxidation
coenzyme A biosynthetic process
acetyl-CoA biosynthetic process
ketone body catabolic process
isoleucine catabolic process
propionyl-CoA biosynthetic process
ketone body metabolic process
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000019

NM_144784

RefSeq (bjelančevina)

NP_000010

NP_659033

Lokacija (UCSC)Chr 11: 108.12 – 108.15 MbChr 9: 53.49 – 53.52 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Mitohondrijska acetil-CoA acetiltransferaza, znana i kao acetoacetil-CoA tiolaza, je enzim koji je kod ljudi kodiran genom ACAT1 (eng skr. od Acetyl-Coenzyme A acetyltransferase 1).[5]

Acetil-koenzim A acetiltransferaza 1 je acetil-CoA C-acetiltransferazni enzim.

Aminokiselinska sekvenca

[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 427 aminokiselina, a molekulska težina 45.200 Da.[6]

1020304050
MAVLAALLRSGARSRSPLLRRLVQEIRYVERSYVSKPTLKEVVIVSATRT
PIGSFLGSLSLLPATKLGSIAIQGAIEKAGIPKEEVKEAYMGNVLQGGEG
QAPTRQAVLGAGLPISTPCTTINKVCASGMKAIMMASQSLMCGHQDVMVA
GGMESMSNVPYVMNRGSTPYGGVKLEDLIVKDGLTDVYNKIHMGSCAENT
AKKLNIARNEQDAYAINSYTRSKAAWEAGKFGNEVIPVTVTVKGQPDVVV
KEDEEYKRVDFSKVPKLKTVFQKENGTVTAANASTLNDGAAALVLMTADA
AKRLNVTPLARIVAFADAAVEPIDFPIAPVYAASMVLKDVGLKKEDIAMW
EVNEAFSLVVLANIKMLEIDPQKVNINGGAVSLGHPIGMSGARIVGHLTH
ALKQGEYGLASICNGGGGASAMLIQKL

Struktura

[uredi | uredi izvor]

Gen obuhvata oko 27 kb i sadrži dvanaest egzona prekinutih s jedanaest introna. Regiji koja se nalazi uz 5’ kraj gena nedostaje TATA okvir, ali sadrži mnogo parova GC i također ima dvije CAAT kutije. Gen takođe može imati mjesto vezanja za faktor transkripcije Sp1 i ima sekvence koje podsećaju na mjesta vezivanja nekoliko drugih faktora transkripcije. Osim toga, postoji fragment DNK od po 101 bp, neposredno uzvodno od mjesta kapice koja ima aktivnost promotora.[7]

Ljudski gen ACAT1 proizvodi himernu iRNK putem trans-spajanja, procesa u kojem se odvojeni transkripti iz hromosoma 1 i 7 spajaju zajedno. Himerni iRNK transkript koristi dva odjeljka za pokretanje translacije: AUG (1397-1399) i GGC (1274-1276). Pokretanje prvog kodona (AUG) rezultira translacijom 50-kDa ACAT1, a iniciranje drugog (GGC) proizvodi još jednu enzimsku aktivnu 56-kDa izoformu; izoforma 56kDa prirodno je prisutna u ljudskim ćelijama, uključujući makrofage izvedene iz ljudskih monocita.[8]

Rezultirajući transkript kodira ACAT1, koji je protein od 45,1 kDa sastavljen od 427 aminokiselina.[9][10] To je također homotetramerni protein koji ima devet transmembranskih domena (TMD). Jedan aktivni ostatak je histidin na 460. poziciji, koji je na 7. TMD. ACAT1 ima sedam slobodnih ostataka cisteina, ali oni ne utiču na katalitsku aktivnost. Postoje dva funkcionalna dijela ovog proteina, TMD7 i TMD8; jedna strana je uključena u vezivanje supstrata i katalizu, dok je druga uključena u interakcije podjedinica i vezivanje.[11]

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

Ovaj gen kodira mitohondrijski lokaliziran enzim koji katalizira reverzibilno stvaranje acetoacetil-CoA iz dvije molekule acetil-CoA.[5] Enzim ACAT1 ima nekoliko jedinstvenih svojstava. Prvo se aktivira vezivanjem kalijeve ione u blizini mjesta vezivanja CoA i katalitskog mjesta. Ovo vezivanje uzrokuje strukturnu promjenu u petlji aktivnog mjesta. Osim toga, ovaj enzim može koristiti 2-metil razgranati acetoacetil-CoA kao supstrat, što ga čini jedinstvenim među tiolazama.[12] ACAT1 is regulated at both transcriptional and translational levels. ACAT1 enzyme activity is enhanced ACAT1’s expression is promoted transcriptionally by leptin,[13] angiotensin II,[14] and insulin in human monocytes/macrophages.[15] Insulin-mediated regulation also involves ERK, p38MAPK, and JNK signaling pathways.[16]

Klinički značaj

[uredi | uredi izvor]

Nedostatak ketotiolaze

[uredi | uredi izvor]

Mutacije gena ACAT1 povezane su s nedostatkom u kodiranom proteinu, mitohondrijskoj acetoacetil-CoA tiolazi; ovo je takođe poznato kao nedostatak ketotiolaze. Mnoge su mutacije identificirane u određenim populacijama, a provedena su opsežna istraživanja kako bi se utvrdila alelna i genotipska učestalost defektnog gena.[17] Budući da je mitohondrijska acetoacetil-CoA tiolaza uključena u beta-oksidaciju, nedostatak ovog enzima obilježen je povećanom količinom spojeva holesterola. Osim toga, zahvaćen je i put aminokiseline izoleucina, tako da je zaustavljen pravilan metabolizam. Ovaj nedostatak spada u općenitiju klasu poremećaja poznatih kao organske kiseline, u kojoj disfunkcija određenog koraka katabolizma aminokiselina dovodi do izlučivanja neaminokiselina u urinu. Ovaj nedostatak posebno se eksprimira kao ketoza, acidoza, kao i hipoglikemija, ali postoje i druge kliničke manifestacije. Karakteristike poremećaja organske acidemije su povraćanje, loše hranjenje, neurvni simptomi, poput napada i abnormalnog tonusa te letargija koja napreduje u komu, što su sve manifestacije toksične encefalopatije. Klinički ishod dojenčadi s ovim poremećajima uveliko je određen vremenom postavljanja dijagnoze, a potencijalni ishod uveliko se poboljšava ako se bolest dijagnosticira u prvih deset dana života. Nedostatak ketotiolaza dijagnosticira se GC-MS-om i kvantitativnom analizom aminokiselina u urinu; dijagnostički markeri su 2-metil-3-hidroksi-maslačna kiselina, 2-metilacetoacetatna kiselina i tiglilglicin. Bolest se upravlja pokušavanjem obnavljanja biohemijske i fiziološke homeostaze; uobičajene terapije uključuju ograničavanje prehrane, kako bi se izbjegle prekursorske aminokiseline i upotreba spojeva za uklanjanje toksičnih metabolita ili povećanje aktivnosti enzima. Ova bolest se nasljeđuje na autosomno recesivan način, što znači da nositelji gena ne pokazuju simptome bolesti.[18]

Kancer

[uredi | uredi izvor]

Osim toga, ekspresija ACAT1 povezana je s manifestacijama raka prostate, jer je ACAT1 značajnije eksprimiran u agresivnim uzorcima tkiva raka prostate u usporedbi s njegovom ekspresijom u benignim ćelijama.[19][20]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000075239 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032047 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b "Entrez Gene: acetyl-Coenzyme A acetyltransferase 1".
  6. ^ "UniProt, P24752". Pristupljeno 15. 8. 2021.
  7. ^ Kano, M; Fukao, T; Yamaguchi, S; Orii, T; Osumi, T; Hashimoto, T (30. 12. 1991). "Structure and expression of the human mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase-encoding gene". Gene. 109 (2): 285–90. doi:10.1016/0378-1119(91)90623-j. PMID 1684944.
  8. ^ Chen, J; Zhao, XN; Yang, L; Hu, GJ; Lu, M; Xiong, Y; Yang, XY; Chang, CC; Song, BL; Chang, TY; Li, BL (septembar 2008). "RNA secondary structures located in the interchromosomal region of human ACAT1 chimeric mRNA are required to produce the 56-kDa isoform". Cell Research. 18 (9): 921–36. doi:10.1038/cr.2008.66. PMC 3086790. PMID 18542101.
  9. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (Oct 2013). "Integration of cardiac proteome biology and medicine by a specialized knowledgebase". Circulation Research. 113 (9): 1043–53. doi:10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID 23965338.
  10. ^ "Protein Information: P24752". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB). Arhivirano s originala, 14. 8. 2016. Pristupljeno 23. 7. 2016.
  11. ^ Guo, ZY; Chang, CC; Chang, TY (4. 9. 2007). "Functionality of the seventh and eighth transmembrane domains of acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase 1". Biochemistry. 46 (35): 10063–71. doi:10.1021/bi7011367. PMID 17691824.
  12. ^ Haapalainen, AM; Meriläinen, G; Pirilä, PL; Kondo, N; Fukao, T; Wierenga, RK (10. 4. 2007). "Crystallographic and kinetic studies of human mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase: the importance of potassium and chloride ions for its structure and function". Biochemistry. 46 (14): 4305–21. doi:10.1021/bi6026192. PMID 17371050. Referenca sadrži prazan nepoznati parametar: |1= (pomoć)
  13. ^ Hongo, S; Watanabe, T; Arita, S; Kanome, T; Kageyama, H; Shioda, S; Miyazaki, A (august 2009). "Leptin modulates ACAT1 expression and cholesterol efflux from human macrophages". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. 297 (2): E474–82. doi:10.1152/ajpendo.90369.2008. PMID 19625677.
  14. ^ Kanome, T; Watanabe, T; Nishio, K; Takahashi, K; Hongo, S; Miyazaki, A (septembar 2008). "Angiotensin II upregulates acyl-CoA:cholesterol acyltransferase-1 via the angiotensin II Type 1 receptor in human monocyte-macrophages". Hypertension Research. 31 (9): 1801–10. doi:10.1291/hypres.31.1801. PMID 18971559.
  15. ^ Ge, J; Zhai, W; Cheng, B; He, P; Qi, B; Lu, H; Zeng, Y; Chen, X (septembar 2013). "Insulin induces human acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase1 gene expression via MAP kinases and CCAAT/enhancer-binding protein α.". Journal of Cellular Biochemistry. 114 (9): 2188–98. doi:10.1002/jcb.24568. PMID 23564383. S2CID 22816300.
  16. ^ Xin, C; Yan-Fu, W; Ping, H; Jing, G; Jing-Jing, W; Chun-Li, M; Wei, L; Bei, C (maj 2009). "Study of the insulin signaling pathways in the regulation of ACAT1 expression in cultured macrophages". Cell Biology International. 33 (5): 602–6. doi:10.1016/j.cellbi.2009.02.011. PMID 19269342. S2CID 13605913.
  17. ^ Francis, T; Wartofsky, L (1. 9. 1992). "Common thyroid disorders in the elderly". Postgraduate Medicine. 92 (3): 225–30, 233–6. doi:10.1080/00325481.1992.11701452. PMID 1518756.
  18. ^ Seashore, MR; Pagon, RA; Adam, MP; Ardinger, HH; Bird, TD; Dolan, CR; Fong, CT; Smith, RJH; Stephens, K (1993). "The Organic Acidemias: An Overview". Gene Reviews (R) Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. journal zahtijeva |journal= (pomoć)
  19. ^ Saraon, P; Trudel, D; Kron, K; Dmitromanolakis, A; Trachtenberg, J; Bapat, B; van der Kwast, T; Jarvi, KA; Diamandis, EP (april 2014). "Evaluation and prognostic significance of ACAT1 as a marker of prostate cancer progression". The Prostate. 74 (4): 372–80. doi:10.1002/pros.22758. PMID 24311408. S2CID 2169465.
  20. ^ Saraon, P; Cretu, D; Musrap, N; Karagiannis, GS; Batruch, I; Drabovich, AP; van der Kwast, T; Mizokami, A; Morrissey, C; Jarvi, K; Diamandis, EP (juni 2013). "Quantitative proteomics reveals that enzymes of the ketogenic pathway are associated with prostate cancer progression". Molecular & Cellular Proteomics. 12 (6): 1589–601. doi:10.1074/mcp.m112.023887. PMC 3675816. PMID 23443136.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]