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Angiostatina

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A angiostatina é uma proteína de ocorrência natural encontrada em várias espécies animais, inclusive em humanos. É um inibidor endógeno da angiogênese (ou seja, bloqueia o crescimento de novos vasos sanguíneos). Foram realizados ensaios clínicos para seu uso na terapia anticâncer.[1]

Estrutura[editar | editar código-fonte]

A angiostatina é um fragmento de 38 kDa de uma proteína maior, a plasmina (ela própria um fragmento de plasminogênio), que contém de três a cinco módulos de domínio Kringle. Cada módulo contém duas pequenas folhas-beta e três ligações dissulfeto.[2][3]

Há quatro variantes estruturais diferentes para a angiostatina, que diferem na combinação de domínios Kringle: K1-3, K1-4, K1-5, K1-4 com um fragmento de K-5. Cada domínio Kringle contribui com um elemento diferente de inibição para a citocina. Estudos recentes com angiostatina recombinante mostraram, entretanto, que o K1-3 é fundamental para a natureza inibitória da angiostatina.[4]

Os K1-3 formam a "estrutura triangular em forma de tigela" da angiostatina.[5] Essa estrutura é estabilizada por interações entre os peptídeos inter-kringle e os kringles, embora os domínios Kringle não interajam diretamente entre si. A angiostatina é efetivamente dividida em dois lados. O local ativo de K1 é encontrado em um lado, enquanto os locais ativos de K2 e K3 são encontrados no outro. A hipótese é que isso resulte nas duas funções diferentes da angiostatina. Acredita-se que o lado K1 seja o principal responsável pela inibição da proliferação celular, enquanto os lados K2-K3 são os principais responsáveis pela inibição da migração celular.[5]

Geração[editar | editar código-fonte]

A angiostatina é produzida, por exemplo, pela clivagem autoproteolítica do plasminogênio, envolvendo a oxirredução da ligação dissulfeto extracelular pela fosfoglicerato quinase. Além disso, a angiostatina pode ser clivada do plasminogênio por diferentes metaloproteases (MMPs), elastase, antígeno prostático específico (PSA), serina protease 13 KD ou endopeptidase 24KD.[6]

Atividade biológica[editar | editar código-fonte]

A angiostatina é conhecida por se ligar a muitas proteínas, especialmente à angiomotina e à ATP sintase da superfície da célula endotelial, mas também às integrinas, à anexina II, ao receptor c-MET, ao proteoglicano NG2, ao ativador de plasminogênio do tipo tecidual, aos proteoglicanos de sulfato de condroitina e ao CD26. Além disso, fragmentos menores de angiostatina podem se ligar a várias outras proteínas. Ainda há muita incerteza sobre seu mecanismo de ação, mas parece envolver a inibição da migração de células endoteliais,[7] proliferação celular e indução de apoptose. Foi proposto que a atividade da angiostatina está relacionada, entre outras coisas, ao acoplamento de suas propriedades mecânicas e de oxirredução.[8]

Embora os mecanismos exatos de ação da angiostatina ainda não tenham sido completamente compreendidos, há três mecanismos de ação propostos. O primeiro mecanismo de ação proposto é que a angiostatina se liga à F1-FoATP sintase encontrada tanto na mitocôndria quanto na membrana celular das células epiteliais, o que não apenas inibe a produção de ATP nas células tumorais, mas também inibe a capacidade da célula de manter o pH ácido das células tumorais. Essa incapacidade de regular o pH intracelular pode iniciar a apoptose.[9] Outro mecanismo de ação proposto é que a angiostatina é capaz de reduzir a migração de células epiteliais por meio da ligação às integrinas avB3.[5] No entanto, estudos demonstraram que as integrinas avB3 não são essenciais para a angiogênese, portanto, são necessárias mais investigações para determinar como a inibição das integrinas avB3 inibe a migração das células epiteliais.[10] Outro mecanismo de ação proposto é que a angiostatina se liga à angiomotina (AMOT) e ativa a quinase de adesão focal (FAK). Foi demonstrado que a FAK promove a inibição da proliferação e da migração celular, mas a falta de conhecimento sobre como a angiostatina e a angiomotina funcionam exige a realização de pesquisas adicionais.[5]

Referências[editar | editar código-fonte]

  1. ↑ «ClinicalTrials.gov». www.clinicaltrials.gov. Consultado em 3 de julho de 2024. Cópia arquivada em 5 de março de 2016 
  2. ↑ Cao Y, Ji RW, Davidson D, et al. (Novembro de 1996). «Kringle domains of human angiostatin. Characterization of the anti-proliferative activity on endothelial cells». The Journal of Biological Chemistry. 271 (46): 29461–7. PMID 8910613. doi:10.1074/jbc.271.46.29461Acessível livremente 
  3. ↑ O'Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, et al. (Outubro de 1994). «Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma». Cell. 79 (2): 315–28. PMID 7525077. doi:10.1016/0092-8674(94)90200-3 
  4. ↑ Abad, Marta C.; Arni, R.K.; Grella, Davida K.; Castellino, Francis J.; Tulinsky, Alexander; Geiger, James H. (10 de maio de 2002). «The X-ray Crystallographic Structure of the Angiogenesis Inhibitor Angiostatin». Journal of Molecular Biology. 318 (4): 1009–1017. PMID 12054798. doi:10.1016/S0022-2836(02)00211-5 
  5. ↑ a b c d Geiger, J. H.; Cnudde, S. E. (2004). «What the structure of angiostatin may tell us about its mechanism of action». Journal of Thrombosis and Haemostasis (em inglês). 2 (1): 23–34. ISSN 1538-7836. PMID 14717962. doi:10.1111/j.1538-7836.2004.00544.xAcessível livremente 
  6. ↑ Stathakis, P.; Lay, A. J.; Fitzgerald, M.; Schlieker, C.; Matthias, L. J.; Hogg, P. J. (26 de março de 1999). «Angiostatin formation involves disulfide bond reduction and proteolysis in kringle 5 of plasmin». The Journal of Biological Chemistry (13): 8910–8916. ISSN 0021-9258. PMID 10085135. doi:10.1074/jbc.274.13.8910. Consultado em 3 de julho de 2024 
  7. ↑ Redlitz A, Daum G, Sage EH (1999). «Angiostatin diminishes activation of the mitogen-activated protein kinases ERK-1 and ERK-2 in human dermal microvascular endothelial cells». Journal of Vascular Research. 36 (1): 28–34. PMID 10050071. doi:10.1159/000025623 
  8. ↑ Grandi F, Sandal M, Guarguaglini G, Capriotti E, Casadio R, Samorì B (Novembro de 2006). «Hierarchical mechanochemical switches in angiostatin». ChemBioChem. 7 (11): 1774–82. PMID 16991168. doi:10.1002/cbic.200600227 
  9. ↑ Pizzo, Salvatore V.; Cheek, Dennis J.; Misra, Uma K.; Goodman, Michael D.; Roy, Julie A.; Ashley, Timothy A.; Kenan, Daniel J.; Moser, Tammy L. (5 de junho de 2001). «Endothelial cell surface F1-FO ATP synthase is active in ATP synthesis and is inhibited by angiostatin». Proceedings of the National Academy of Sciences (em inglês). 98 (12): 6656–6661. Bibcode:2001PNAS...98.6656M. ISSN 0027-8424. PMC 34409Acessível livremente. PMID 11381144. doi:10.1073/pnas.131067798Acessível livremente 
  10. ↑ Hodivala-Dilke, Kairbaan M.; Hynes, Richard O.; Sheppard, Dean; Huang, Xiaozhu; Robinson, Stephen D.; Taverna, Daniela; Lively, Julie C.; Wyder, Lorenza; Reynolds, Louise E. (1 de janeiro de 2002). «Enhanced pathological angiogenesis in mice lacking β 3 integrin or β 3 and β 5 integrins». Nature Medicine (em inglês). 8 (1): 27–34. ISSN 1546-170X. PMID 11786903. doi:10.1038/nm0102-27 

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