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FLT3

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FLT3
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1RJB, 3QS7, 3QS9, 4RT7, 4XUF

識別子
記号FLT3, CD135, FLK-2, FLK2, STK1, fms related tyrosine kinase 3, fms related receptor tyrosine kinase 3
外部IDOMIM: 136351 MGI: 95559 HomoloGene: 3040 GeneCards: FLT3
遺伝子の位置 (ヒト)
13番染色体 (ヒト)
染色体13番染色体 (ヒト)[1]
13番染色体 (ヒト)
FLT3遺伝子の位置
FLT3遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点28,003,274 bp[1]
終点28,100,592 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
5番染色体 (マウス)
染色体5番染色体 (マウス)[2]
5番染色体 (マウス)
FLT3遺伝子の位置
FLT3遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点147,267,551 bp[2]
終点147,337,299 bp[2]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 vascular endothelial growth factor-activated receptor activity
ヌクレオチド結合
protein kinase activity
トランスフェラーゼ活性
protein homodimerization activity
キナーゼ活性
血漿タンパク結合
cytokine receptor activity
transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity
protein tyrosine kinase activity
ATP binding
protein self-association
protein-containing complex binding
glucocorticoid receptor binding
1-phosphatidylinositol-3-kinase activity
受容体型チロシンキナーゼ
膜貫通シグナル伝達受容体活性
細胞の構成要素 細胞質
integral component of membrane
細胞質基質
endoplasmic reticulum lumen

integral component of plasma membrane
細胞核
細胞膜
小胞体
高分子複合体
receptor complex
生物学的プロセス leukocyte homeostasis
regulation of apoptotic process
dendritic cell differentiation
細胞分化
myeloid progenitor cell differentiation
positive regulation of MAP kinase activity
リン酸化
transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway
common myeloid progenitor cell proliferation
positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein
cellular response to cytokine stimulus
positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase activity
タンパク質リン酸化
pro-B cell differentiation
糖質コルチコイド刺激に対する細胞応答
animal organ regeneration
有機窒素化合物への反応
positive regulation of cell population proliferation
lymphocyte proliferation
自己リン酸化
positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling
peptidyl-tyrosine phosphorylation
B cell differentiation
positive regulation of MAPK cascade
vascular endothelial growth factor signaling pathway
サイトカイン媒介シグナル伝達経路
造血
MAPK cascade
phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process
negative regulation of signal transduction
viral process
negative regulation of apoptotic process
positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade
hematopoietic progenitor cell differentiation
leukocyte differentiation
lymphocyte differentiation
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_004119

NM_010229

RefSeq
(タンパク質)

NP_004110

NP_034359

場所
(UCSC)
Chr 13: 28 – 28.1 MbChr 13: 147.27 – 147.34 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)またはCD135(cluster of differentiation antigen 135)は、ヒトではFLT3遺伝子にコードされるタンパク質である。FLT3はクラスIII受容体型チロシンキナーゼに属するサイトカイン受容体英語版である。FLT3はサイトカインFLT3L英語版(FLT3リガンド)に対する受容体として機能する。

FLT3は多くの造血系前駆細胞の表面に発現しており、FLT3シグナルは造血幹細胞や前駆細胞の正常な発生に重要である。

FLT3遺伝子は、急性骨髄性白血病(AML)で最も高頻度で変異が生じている遺伝子の1つである[5]FLT3遺伝子に変異を持たない一部のAML患者の芽球では、野生型FLT3の高レベル発現が報告されている。こうした高レベル発現は予後不良と関係している。

構造

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FLT3は、5個の細胞外Ig様ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近接ドメイン、そしてチロシンキナーゼドメインから構成される。チロシンキナーゼドメインは2つのローブからなり、両者はKI(Tyrosine-kinase Insert)と呼ばれる領域で連結されている。細胞質に位置するFLT3はグリコシル化を受け、それによって受容体の膜局在が促進される[6]

機能

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FLT3はクラスIII受容体型チロシンキナーゼである。この受容体がFTL3Lに結合すると、2分子のFLT3の間を1分子のFLT3Lが橋渡しした三者複合体が形成される[7]。こうした複合体の形成によって、2つの細胞内ドメインが互いに近接し、各キナーゼドメインで1つ目のトランスリン酸化が引き起こされる。このリン酸化イベントによってチロシンキナーゼ活性はさらに活性化され、シグナル伝達分子をリン酸化して活性化することにより、細胞内へシグナルが伝播する。FLT3を介したシグナル伝達は、細胞生存、増殖、分化に関与している。FLT3はリンパ球B細胞T細胞)の発生に重要である。

次の2種類のサイトカインがFLT3の活性をダウレギュレーションし、FLT3による造血活性を遮断する。

特に、TGF-βはFLT3のタンパク質レベルを低下させ、FLT3による造血系前駆細胞のG1短縮作用を逆転させる[6]

臨床的意義

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細胞表面マーカー

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CD分子は細胞表面に位置するマーカーであり、特定の抗体群によって認識されるため、細胞種、分化段階、細胞の活性を特定するために用いられている。マウスでは、Flt3(CD135)は、長期・短期造血幹細胞(HSC)のほか、多能性造血前駆細胞(multipotent progenitor、MPP)、リンパ系共通前駆細胞(common lymphoid progenitor、CLP)のような前駆細胞など、いくつかの造血系細胞上に発現している[8]

がんにおける役割

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FLT3がん原遺伝子であり、このことはこの遺伝子の変異ががんの原因となる場合があることを意味している[9]。FLT3は、骨髄の造血前駆細胞のがんである、白血病の発症をもたらす場合がある。FLT3の遺伝子内縦列重複(internal tandem duplication、FLT3-ITD)は急性骨髄性白血病(AML)と関係した変異の中で最も一般的であり、予後不良と関係したマーカーとなる。

FLT3阻害剤

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ギルテリチニブはFLT3-AXL二重阻害剤であり[10]、FLT3-ITDまたはチロシンキナーゼドメイン(TKD)変異を有する再発性・難治性AML患者に対する第3相臨床試験が完了している[11]。2017年、ギルテリチニブはFDAによってAMLを対象としたオーファンドラッグとして指定された[12]。2018年11月FDAは、FDA承認検査によってFLT3変異が確認された再発性・難治性AML成人患者に対する治療として、ギルテリチニブ(ゾスパタ)を承認した[13]

2023年7月、FDA承認検査でFLT3-ITD陽性が確認された、新たにAMLと診断された患者に対する治療として、キザルチニブ(ヴァンフリタ)が承認された[14]。キザルチニブは標準的なシタラビンアントラサイクリンによる導入療法やシタラビンによるコンソリデーション療法との併用、そしてコンソリデーション療法後の単剤維持療法として利用される[14]

ミドスタウリンは2017年4月に、新たに診断されたFLT3変異陽性の成人AML患者に対する治療として、化学療法との併用によるFDAの承認を受けた[15]。この薬剤は、AML患者のFLT3変異の検出に利用されるコンパニオン診断薬LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assayとともに使用することで承認を受けている。

ソラフェニブはFLT3-ITD変異陽性AMLに対して大きな活性を示すことが報告されている[16][17]

2012年4月に発表された論文では、FLT3阻害剤耐性患者では特定のDNA配列が耐性獲得に寄与していることが発見されており、耐性獲得変異を考慮した将来的な阻害剤開発の可能性が示されている[18]

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000122025 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000042817 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, Naoe T (April 2001). "Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies". Blood. 97 (8): 2434–9. doi:10.1182/blood.V97.8.2434. PMID 11290608
  6. ^ a b FLT3 Signaling”. Pathway Central. SABiosciences. 2017年11月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年12月18日閲覧。
  7. ^ Verstraete K, Vandriessche G, Januar M, Elegheert J, Shkumatov AV, Desfosses A, Van Craenenbroeck K, Svergun DI, Gutsche I, Vergauwen B, Savvides SN (February 2011). "Structural insights into the extracellular assembly of the hematopoietic Flt3 signaling complex". Blood. 118 (1): 60–68. doi:10.1182/blood-2011-01-329532. PMID 21389326
  8. ^ Mooney CJ, Cunningham A, Tsapogas P, Toellner KM, Brown G. Selective Expression of Flt3 within the Mouse Hematopoietic Stem Cell Compartment. Int J Mol Sci. 2017 May 12;18(5):1037. doi:10.3390/ijms18051037. PMID 28498310; PMC 5454949.
  9. ^ Huret J-L. “FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3)”. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. University Hospital of Poitiers. 2023年8月5日閲覧。
  10. ^ Chew S, Mackey MC, Jabbour E (2020). "Gilteritinib in the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation". Review. Therapeutic Advances in Hematology. 11: 2040620720930614. doi:10.1177/2040620720930614. PMC 7271272. PMID 32547718
  11. ^ Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al. (October 2019). "FLT3-Mutated AML". The New England Journal of Medicine. 381 (18): 1728–1740. doi:10.1056/NEJMoa1902688. PMID 31665578
  12. ^ Gilteritinib Granted Orphan Drug Status for Acute Myeloid Leukemia” (20 July 2017). 2023年8月5日閲覧。
  13. ^ FDA approves gilteritinib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) with a FLT3 mutatation”. Drugs. FDA (December 14, 2018). July 21, 2023閲覧。
  14. ^ a b FDA approves quizartinib for newly diagnosed acute myeloid leukemia”. Drugs. FDA (July 20, 2023). July 21, 2023閲覧。
  15. ^ Office of the Commissioner. “Press Announcements - FDA approves new combination treatment for acute myeloid leukemia” (英語). www.fda.gov. 2017年5月4日閲覧。
  16. ^ Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A (June 2009). "Compassionate use of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia: sustained regression before and after allogeneic stem cell transplantation". Blood. 113 (26): 6567–71. doi:10.1182/blood-2009-03-208298. PMID 19389879. S2CID 206878993
  17. ^ Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M (February 2008). "Mutant FLT3: a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia". J. Natl. Cancer Inst. 100 (3): 184–98. doi:10.1093/jnci/djm328. PMID 18230792
  18. ^ Smith CC, Wang Q, Chin CS, Salerno S, Damon LE, Levis MJ, et al. (April 2012). "Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia". Nature. 485 (7397): 260–3. Bibcode:2012Natur.485..260S. doi:10.1038/nature11016. PMC 3390926. PMID 22504184

関連文献

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関連項目

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外部リンク

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