CNR1
Kanabinoidni receptor tipa 1 (CB1), znan i kao kanabinoid receptor 1, jest G protein-spregnuti kanabinoidni receptor koji je kod ljudi kodiran genom CNR1.[5] Ljudski CB1 receptor je eksprimiran u perifernom i centralnom nervnom sistemu. Aktivira se pomoću: endokanabinoida, grupe retrogradnih neurotransmitera koji uključuju anandamid i 2-arahidonoilglicerol (2-AG), biljni fitokanabinoid, kao što je spoj THC, koji je aktivni sastojak psihoaktivne droge kanabisa i, sintetski analozi THC-a. CB1 je antagoniziran pomoću fitokanabinoida tetrahidrokanabivarina (THCV).[6][7]
Primarni endogeni agonist ljudskog receptora CB1 je anandamid.[5]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 472 aminokiseline, а molekulska težina 52.858 Da.[8]
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MKSILDGLAD | TTFRTITTDL | LYVGSNDIQY | EDIKGDMASK | LGYFPQKFPL | ||||
TSFRGSPFQE | KMTAGDNPQL | VPADQVNITE | FYNKSLSSFK | ENEENIQCGE | ||||
NFMDIECFMV | LNPSQQLAIA | VLSLTLGTFT | VLENLLVLCV | ILHSRSLRCR | ||||
PSYHFIGSLA | VADLLGSVIF | VYSFIDFHVF | HRKDSRNVFL | FKLGGVTASF | ||||
TASVGSLFLT | AIDRYISIHR | PLAYKRIVTR | PKAVVAFCLM | WTIAIVIAVL | ||||
PLLGWNCEKL | QSVCSDIFPH | IDETYLMFWI | GVTSVLLLFI | VYAYMYILWK | ||||
AHSHAVRMIQ | RGTQKSIIIH | TSEDGKVQVT | RPDQARMDIR | LAKTLVLILV | ||||
VLIICWGPLL | AIMVYDVFGK | MNKLIKTVFA | FCSMLCLLNS | TVNPIIYALR | ||||
SKDLRHAFRS | MFPSCEGTAQ | PLDNSMGDSD | CLHKHANNAA | SVHRAAESCI | ||||
KSTVKIAKVT | MSVSTDTSAE | AL |
Struktura
[uredi | uredi izvor]Receptor CB1 dijeli strukturu karakterističnu za sve receptore vezane za G-protein, posjedujući sedam transmembranskih domena, povezanih s po tri vanćelijske i unutarćelijske petlje, vanćelijskim N-terminalnim repom i unutarćelijskim C-terminalnim repom.[9][10] Receptor može postojati kao homodimer ili u obliku heterodimera ili drugih GPCR oligomera različitim klasama receptora vezanih za G-protein . Posmatrani heterodimeri uključuju A2A–CB1, CB1–D2, OX1–CB1, dok mnogi drugi mogu biti dovoljno stabilni da postoje i in vivo.[11] Receptor CB1 ima alosternomodulatorsko mjesto vezanja.[12][13]
Mehanizam
[uredi | uredi izvor]Receptor CB1 je predsinapsni heteroreceptor koji modulira oslobađanje neurotransmitera kada se aktivira na dozno ovisan, stereoselektivan i na kašalj osjetljiv na toksine.[14] Receptor CB1 , kao aktivirani kanabinoid, prirodno se generira unutar tijela (endokanabinoidi) ili unosi u tijelo kao kanabis ili srodan sintetski spoj.
Istraživanja pokazuju da je većina receptora CB1 spregnuta preko Gi/o proteina. Nakon aktivacije, ovaj receptor pokazuje svoje učinke uglavnom aktivacijom Gi, koja smanjuje koncentraciju unutarćelijskog cAMP-a, inhibirajući njegovu proizvodnju enzima, adenilat-ciklaza i povećava koncentraciju mitogen-aktivirane protein-kinaze (MAP-kinaze). Alternativno, u nekim rijetkim slučajevima aktivacija receptora CB1 može biti povezana sa Gs proteinima, koji stimuliraju adenilat-ciklaze.[11] Poznato je da cAMP služi kao drugi glasnik, povezan sa različitim ionskim kanalima, uključujući i pozitivno uticajni kalijevi kanali koji se ispravljaju prema unutra (= Kir ili IRK),[15] i kalcijeve kanale , koji se aktiviraju interakcijom ovisnom o cAMP-u molekulama kao što su protein-kinaza A (PKA), protein-kinaza C (PKC), Raf -1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun i drugi.
U smislu funkcije, inhibicija unutarćelijske ekspresije cAMP skraćuje trajanje predsinapsnih akcijskih potencijala produžavanjem ispravljajućih struja kalijevog A tipa, koje se normalno inaktiviraju pri fosforilacijama pomoću PKA. Ova inhibicija postaje sve izraženija ako se uzme u obzir učinak aktiviranih receptora CB1, kako bi se ograničio unos kalcija u ćeliju, što se ne događa putem cAMP-a, već direktnom inhibicijom posredovanom G-proteinom. Kako je presinapsni unos kalcija uvjet za oslobađanje vezikula, ova funkcija će smanjiti neurotransmiter koji nakon otpuštanja ulazi u sinapsu.[16] Relativna koncentracija ova dva inhibicijska mehanizma ovisi o varijajije ekspresije ionskih kanala po tipovima ćelija.
Relativni doprinos svakog od ova dva inhibitorna mehanizma ovisi o varijansi ekspresije ionskih kanala prema tipu ćelije.
Receptor CB1 također može biti alosterni sinergijski i moduliran sintetskim ligandima[17] na pozitivni[18] i negativni[19] način. In vivo izloženost THC-u narušava dugotrajno potenciranje i dovodi do smanjenja fosforiliranog CREB.[20]
Ukratko, otkriveno je da je aktivnost receptora CB1 povezana s određenim ionskim kanalima, na sljedeći način:[11]
- Pozitivno na unutrašnju ekspresiju i vanjske kalijeve kanale tipa A.
- Negativno na vanjske kalijeve kanale D-tipa
- Negativno na kalcijske kanale N-tipa i P/Q-tipa.
Ekspresija
[uredi | uredi izvor]Receptor CB1 koriran je genom i CNR1,[14] koji se nalazi na hromosomu 6.[16] Opisane su dvije varijante transkripta za kodiranje različitih izoformi.[14] CNR1 ortolozi[21] identificirani su kod većine sisara.
Receptor CB1 eksprimira se presinapsno i na glutaminergičnim i na GABAergičnim interneuronima i, u stvari, djeluje kao neuromodulator za inhibiranje oslobađanja glutamata i GABA. Ponovljena primjena receptorskih agonista može rezultirati internalizacijom receptora i /ili smanjenjem signalizacije proteinskih receptora.
Inverzni agonist MK-9470 omogućava stvaranje in vivo slika distribucije receptora CB1 u ljudskom mozgu pomoću pozitronske emisione tomografije.[22]
Agonisti
[uredi | uredi izvor]Selektivni
[uredi | uredi izvor]Neodređena efikasnost
[uredi | uredi izvor]Parcijalni
[uredi | uredi izvor]Fito/sintetski
[uredi | uredi izvor]Potpuni
[uredi | uredi izvor]Alosterni agonist
[uredi | uredi izvor]- GAT228[25]
Antagonisti
[uredi | uredi izvor]- Kanabigerol
- Ibipinabant
- Otenabant
- Tetrahidrokannabivarin
- Virodhamin (Endogen CB1 antagonist i CB2 agonist)
Inverzni agonisti
[uredi | uredi izvor]Alosterni modulatori
[uredi | uredi izvor]- Lipoksin A4 – endogen PAM
- ZCZ-011 – PAM
- Pregnenolon – endogeni NAM
- Kanabidiol – NAM
- Fenofibrat – NAM
- GAT100 – NAM
- PSNCBAM-1 – NAM
- RVD-Hpα – NAM
Afinitet vezanja
[uredi | uredi izvor]Afinitet CB1 (Ki) | Efikasnost prema CB1 | Efikasnost CB2 (Ki) | Efikasnost prema CB2 | Tip | Reference | |
---|---|---|---|---|---|---|
Anandamid | 78 nM | Parcijalni agonist | 370 nM | Parcijalni agonist | Endogeni | |
N-Arahidonoil-dopamin | 250 nM | Agonist | 12000 nM | ? | Endogeni | [26] |
2-Arahidonoilglicerol | 58,3 nM | Potpuni agonist | 145 nM | Potpuni agonist | Endogeni | [26] |
2-Arahidonil-gliceril eter | 21 nM | Potpuni agonist | 480 nM | Potpuni agonist | Endogeni | |
Tetrahidrokanabinol | 10 nM | Parcijalni agonist | 24 nM | Parcijalni agonist | Fitogeni | [27] |
EGCG | 33600 nM | Agonist | 50000+ nM | ? | Fitogeni | |
AM-1221 | 52,3 nM | Agonist | 0,28 nM | Agonist | Sintetski | [28] |
AM-1235 | 1,5 nM | Agonist | 20,4 nM | Agonist | Sintetski | [29] |
AM-2232 | 0,28 nM | Agonist | 1,48 nM | Agonist | Sintetski | [29] |
UR-144 | 150 nM | Potpuni agonist | 1,8 nM | Potpuni agonist | Sintetski | [30] |
JWH-007 | 9,0 nM | Agonist | 2,94 nM | Agonist | Sintetski | [31] |
JWH-015 | 383 nM | Agonist | 13,8 nM | Agonist | Sintetski | [31] |
JWH-018 | 9,00 ± 5.00 nM | Potpuni agonist | 2,94 ± 2,65 nM | Potpuni agonist | Sintetski | [32] |
Evolucija
[uredi | uredi izvor]Gen CNR1 koristi se kod životinja kao filogenetski marker jedarnne DNK.[21] Ovaj gen bez introna prvi je put korišten za istraživanje filogeneze glavnih grupa sisara,[33] i doprinijeli otkrivanju da su placentni redovi raspoređeni u pet glavnih klasa: Xenarthra, Afrotheria, Laurasiatheria, Euarchonta i Glires. CNR1 se također pokazao korisnim na nižim taksonomskim nivoima, kao što su glodari,[34][35] i za identifikaciju dermoptera, kao najbližih srodnika primata.[36]
Takođerpogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118432 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000044288 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b Abood M, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Casellas P, Cravatt BF, Devane WA, Elphick MR, Felder CC, Herkenham M, Howlett AC, Kunos G, Mackie K, Mechoulam R, Pertwee RG (22. 8. 2018). "CB1 Receptor". IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Pristupljeno 9. 11. 2018.
- ^ Thomas A, Stevenson LA, Wease KN, Price MR, Baillie G, Ross RA, Pertwee RG (decembar 2005). "Evidence that the plant cannabinoid Delta9-tetrahydrocannabivarin is a cannabinoid CB1 and CB2 receptor antagonist". British Journal of Pharmacology. 146 (7): 917–26. doi:10.1038/sj.bjp.0706414. PMC 1751228. PMID 16205722.
- ^ Pertwee RG, Thomas A, Stevenson LA, Ross RA, Varvel SA, Lichtman AH, et al. (mart 2007). "The psychoactive plant cannabinoid, Delta9-tetrahydrocannabinol, is antagonized by Delta8- and Delta9-tetrahydrocannabivarin in mice in vivo". British Journal of Pharmacology. 150 (5): 586–94. doi:10.1038/sj.bjp.0707124. PMC 2189766. PMID 17245367.
- ^ "UniProt, P21554" (jezik: engleski). Pristupljeno 7. 10. 2021.
- ^ Shao Z, Yin J, Chapman K, Grzemska M, Clark L, Wang J, Rosenbaum DM (2016). "High-resolution crystal structure of the human CB1 cannabinoid receptor". Nature. 540 (7634): 602–606. Bibcode:2016Natur.540..602S. doi:10.1038/nature20613. PMC 5433929. PMID 27851727.
- ^ Hua T, Vemuri K, Pu M, Qu L, Han GW, Wu Y, Zhao S, Shui W, Li S, Korde A, Laprairie RB, Stahl EL, Ho JH, Zvonok N, Zhou H, Kufareva I, Wu B, Zhao Q, Hanson MA, Bohn LM, Makriyannis A, Stevens RC, Liu ZJ (2016). "Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1". Cell. 167 (3): 750–762.e14. doi:10.1016/j.cell.2016.10.004. PMC 5322940. PMID 27768894.
- ^ a b c Pertwee RG (april 2006). "The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview". International Journal of Obesity. 30 Suppl 1: S13–8. doi:10.1038/sj.ijo.0803272. PMID 16570099.
- ^ Nickols HH, Conn PJ (januar 2014). "Development of allosteric modulators of GPCRs for treatment of CNS disorders". Neurobiology of Disease. 61: 55–71. doi:10.1016/j.nbd.2013.09.013. PMC 3875303. PMID 24076101.
- ^ Nguyen T, Li JX, Thomas BF, Wiley JL, Kenakin TP, Zhang Y (novembar 2016). "Allosteric Modulation: An Alternate Approach Targeting the Cannabinoid CB1 Receptor". Medicinal Research Reviews. 37 (3): 441–474. doi:10.1002/med.21418. PMC 5397374. PMID 27879006.
- ^ a b c "Entrez Gene: CNR1 cannabinoid receptor 1 (brain)".
- ^ Demuth DG, Molleman A (januar 2006). "Cannabinoid signalling". Life Sciences. 78 (6): 549–63. doi:10.1016/j.lfs.2005.05.055. PMID 16109430.
- ^ a b Elphick MR, Egertová M (mart 2001). "The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 356 (1407): 381–408. doi:10.1098/rstb.2000.0787. PMC 1088434. PMID 11316486.
- ^ Price MR, Baillie GL, Thomas A, Stevenson LA, Easson M, Goodwin R, McLean A, McIntosh L, Goodwin G, Walker G, Westwood P, Marrs J, Thomson F, Cowley P, Christopoulos A, Pertwee RG, Ross RA (novembar 2005). "Allosteric modulation of the cannabinoid CB1 receptor". Molecular Pharmacology. 68 (5): 1484–95. doi:10.1124/mol.105.016162. PMID 16113085. S2CID 17648541.
- ^ Navarro HA, Howard JL, Pollard GT, Carroll FI (april 2009). "Positive allosteric modulation of the human cannabinoid (CB) receptor by RTI-371, a selective inhibitor of the dopamine transporter". British Journal of Pharmacology. 156 (7): 1178–84. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x. PMC 2697692. PMID 19226282.
- ^ Horswill JG, Bali U, Shaaban S, Keily JF, Jeevaratnam P, Babbs AJ, Reynet C, Wong Kai In P (novembar 2007). "PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats". British Journal of Pharmacology. 152 (5): 805–14. doi:10.1038/sj.bjp.0707347. PMC 2190018. PMID 17592509.
- ^ Fan N, Yang H, Zhang J, Chen C (februar 2010). "Reduced expression of glutamate receptors and phosphorylation of CREB are responsible for in vivo Δ9-THC exposure-impaired hippocampal synaptic plasticity". Journal of Neurochemistry. 112 (3): 691–702. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06489.x. PMC 2809144. PMID 19912468.
- ^ a b "OrthoMaM phylogenetic marker: CNR1 coding sequence". Arhivirano s originala, 22. 12. 2015. Pristupljeno 23. 11. 2009.
- ^ Burns HD, Van Laere K, Sanabria-Bohórquez S, Hamill TG, Bormans G, Eng WS, Gibson R, Ryan C, Connolly B, Patel S, Krause S, Vanko A, Van Hecken A, Dupont P, De Lepeleire I, Rothenberg P, Stoch SA, Cote J, Hagmann WK, Jewell JP, Lin LS, Liu P, Goulet MT, Gottesdiener K, Wagner JA, de Hoon J, Mortelmans L, Fong TM, Hargreaves RJ (juni 2007). "[18F]MK-9470, a positron emission tomography (PET) tracer for in vivo human PET brain imaging of the cannabinoid-1 receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (23): 9800–5. Bibcode:2007PNAS..104.9800B. doi:10.1073/pnas.0703472104. PMC 1877985. PMID 17535893.
- ^ Lopez-Rodriguez AB, Siopi E, Finn DP, Marchand-Leroux C, Garcia-Segura LM, Jafarian-Tehrani M, Viveros MP (januar 2015). "CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists prevent minocycline-induced neuroprotection following traumatic brain injury in mice". Cerebral Cortex. 25 (1): 35–45. doi:10.1093/cercor/bht202. PMID 23960212.
- ^ Leggett JD, Aspley S, Beckett SR, D'Antona AM, Kendall DA, Kendall DA (2004). "Oleamide is a selective endogenous agonist of rat and human CB1 cannabinoid receptors". Br J Pharmacol. 141 (2): 253–62. doi:10.1038/sj.bjp.0705607. PMC 1574194. PMID 14707029.
- ^ Laprairie RB, Kulkarni PM, Deschamps JR, Kelly ME, Janero DR, Cascio MG, Stevenson LA, Pertwee RG, Kenakin TP, Denovan-Wright EM, Thakur GA (februar 2017). "Enantiospecific Allosteric Modulation of Cannabinoid 1 Receptor". ACS Chemical Neuroscience. 8 (6): 1188–1203. doi:10.1021/acschemneuro.6b00310. PMID 28103441.
- ^ a b Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SP, Di Marzo V, Elphick MR, Greasley PJ, Hansen HS, Kunos G, Mackie K, Mechoulam R, Ross RA (decembar 2010). "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB₁ and CB₂". Pharmacological Reviews. 62 (4): 588–631. doi:10.1124/pr.110.003004. PMC 2993256. PMID 21079038.
- ^ "PDSP Database – UNC". Arhivirano s originala, 8. 11. 2013. Pristupljeno 11. 6. 2013.
- ^ Šablon:Ref patent2
- ^ a b Šablon:Ref patent2
- ^ Frost JM, Dart MJ, Tietje KR, Garrison TR, Grayson GK, Daza AV, El-Kouhen OF, Yao BB, Hsieh GC, Pai M, Zhu CZ, Chandran P, Meyer MD (januar 2010). "Indol-3-ylcycloalkyl ketones: effects of N1 substituted indole side chain variations on CB(2) cannabinoid receptor activity". Journal of Medicinal Chemistry. 53 (1): 295–315. doi:10.1021/jm901214q. PMID 19921781.
- ^ a b Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, Showalter VM, Abood ME, Martin BR (august 2000). "Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB(1) and CB(2) receptor binding". Drug and Alcohol Dependence. 60 (2): 133–40. doi:10.1016/S0376-8716(99)00152-0. PMID 10940540.
- ^ Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, Showalter VM, Abood ME, Martin BR (august 2000). "Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB(1) and CB(2) receptor binding". Drug and Alcohol Dependence. 60 (2): 133–40. doi:10.1016/s0376-8716(99)00152-0. PMID 10940540.
- ^ Murphy WJ, Eizirik E, Johnson WE, Zhang YP, Ryder OA, O'Brien SJ (februar 2001). "Molecular phylogenetics and the origins of placental mammals". Nature. 409 (6820): 614–8. Bibcode:2001Natur.409..614M. doi:10.1038/35054550. PMID 11214319. S2CID 4373847.
- ^ Blanga-Kanfi S, Miranda H, Penn O, Pupko T, DeBry RW, Huchon D (april 2009). "Rodent phylogeny revised: analysis of six nuclear genes from all major rodent clades". BMC Evolutionary Biology. 9: 71. doi:10.1186/1471-2148-9-71. PMC 2674048. PMID 19341461.
- ^ DeBry RW (oktobar 2003). "Identifying conflicting signal in a multigene analysis reveals a highly resolved tree: the phylogeny of Rodentia (Mammalia)". Systematic Biology. 52 (5): 604–17. doi:10.1080/10635150390235403. PMID 14530129.
- ^ Janecka JE, Miller W, Pringle TH, Wiens F, Zitzmann A, Helgen KM, Springer MS, Murphy WJ (novembar 2007). "Molecular and genomic data identify the closest living relative of primates". Science. 318 (5851): 792–4. Bibcode:2007Sci...318..792J. doi:10.1126/science.1147555. PMID 17975064. S2CID 12251814.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]Ovaj članak uključuje tekst iz Nacionalne medicinske biblioteke Sjedinjenih Država, koji je u javnom vlasništvu.